مطالعه ی بیان واریانت های tap73 و ?np73 در بیماران سرطان پستانی منطقه ی شمال غرب ایران
Abstract
سرطان پستان از شایع ترین بدخیمی های زنان و مرتبط با نرخ بالای مرگ و میر در آن ها می باشد.با توجه به مشکلات تشخیصی این بیماری ، جستجوی بیومارکرهای مولکولی که بتوانند به تشخیص این سرطان در مراحل پیشرفت اولیه ، درک بهتری از رفتار سلول های سرطانی و در نهایت انتخاب بهترین روش درمانی برای هر بیمار کمک کنند بسیار حائز اهمیت می باشد.خانواده ی ژنی p53 با داشتن سه ژن ، یکی از مهمترین خانواده های ژنی دخیل در مهار رشد تومور می باشد.هر یک از ژن های این خانواده به صورت چند واریانت متفاوت که از لحاظ عملکردی به دو دسته ی سرکوبگر توموری یا انکوژنی تقسیم می شوند ، در سلول ها بیان می شوند. با وجود اینکه موتاسیون های tp53 شایع ترین و فراوان ترین تغییرات در بدخیمی های انسانی می باشند ، موتاسیون های غیر فعال کننده ی هومولوگ های آن یعنی tp63 و tp73 بسیار نادرند. با این وجود افزایش سطح بیان واریانت های tp73 یک رخداد شایع در بدخیمی های انسانی می باشد که می تواند نشان دهنده ی نقش tp73 در فرایندهای تومورزایی باشد در حالی که در بافت های طبیعی بدن نیز تغییر در سطح بیان واریانت های tp73 بسیار کم یا ناچیز است.مطالعاتی که در سال های گذشته انجام گرفته اند نشان دهنده ی افزایش سطح بیان واریانت های ژن tp73 و ارتباط آن با تومورزایی در انواع مختلفی از تومورهای انسانی می باشند و ارتباطاتی که بین افزایش بیان واریانت های ژن مذکور و مراحل پاتولوژیکی پیشرفته ی توموری و سایر پارامترهای کلینیکی- پاتولوژیکی مشاهده شده نیز نشان میدهد که ژن tp73 علاوه بر نقشی که در تومورزایی دارد یک فاکتور یا بیومارکر مولکولی پیش آگهی دهنده ی پیامدهای نامطلوب بدخیمی ها نیز می تواند باشد.در مطالعه ی حاضر که بر روی 35 بیمار مبتلاء به سرطان پستان در منطقه ی شمال غرب کشور صورت گرفته ، سطح بیان واریانت ضد توموری tap73 و واریانت اونکوژنیک deltanp73 در بافت های توموری و حاشیه ی توموری با به کار بردن تکنیک نیمه کمی rt-pcr مورد بررسی قرار گرفتند.و سپس ارتباط بین سطح بیان واریانت های فوق و ویژگی های کلینیکی-پاتولوژیکی مربوط به بیماران نیز ارزیابی شدند.پس از محاسبه ی میانگین و خطای استاندارد برای هر واریانت در گروه بافت های حاشیه ی توموری و همچنین پس از آنالیز آماری داده ها توسط نرم افزار spss(تست های آماری t-test و one-way anowa ) ، مشخص شد که افزایش بیان واریانت ضد توموری 73tap در 80 درصد از بافت های توموری و افزایش بیان واریانت انکوژنی deltanp73 فقط در 43.3 درصد از بافت های توموری رخ داده است. افزایش بیان واریانت 73tap در 83.3 درصد از تومورهای مرحله ی اولیه و در 75 درصد از تومورهای مرحله ی پیشرفته دیده شد که احتمالا می تواند ناشی از این امر باشد که با افزایش مرحله ی پیشرفت توموری یا به عبارتی با افزایش شدت بدخیمی تومورها ، رونوشت های اولیه ی 73tap در اثر فرایند های پیرایشی به واریانت های اونکوژنی deltaex2p73,deltaex2/3p73 وdeltan’p73 تبدیل می شوند که بیان آن ها نیز با بروز بدخیمی ارتباط دارد بنابراین افزایش سطح بیان واریانت 73tap در تومورهای مرحله ی پیشرفته نسبت به تومورهای مرحله ی اولیه کمتر رخ میدهد.بر خلاف 73tap ، افزایش بیان واریانت deltanp73 در 38.8 درصد از تومورهای مرحله ی اولیه و در 50 درصد از تومورهای مرحله ی پیشرفته دیده شد که نشان می دهد افزایش بیان واریانت انکوژنی deltanp73 غالبآ در تومورهای مرحله ی پیشرفته تر توموری یا تومورهایی که شدت بدخیمی بیشتری دارند رخ میدهد و با بروز اثرات انکوژنی و ایجاد بدخیمی در ارتباط می باشد. اختلاف معنی داری بین سطح بیان واریانت tap73در بافت های توموری و حاشیه ی توموری یافت شد (p=0.001)اما بین سطح بیان واریانت deltanp73 در بافت های توموری و حاشیه ی توموری اختلاف معنی داری یافت نشد(p=0.81).با این وجود ارتباط معنی دار قابل توجهی بین افزایش همزمان سطح بیان واریانت های tap73 و deltanp73 در بافت های توموری مشاهده شد(p=0.02).علاوه بر این هیچ ارتباط معنی داری بین سطح بیان واریانت های مذکور و داده های کلینیکی-پاتولوژیکی بیماران از جمله مرحله ی پیشرفت توموری ، سایز توموری ، گره های لنفی درگیر ، تهاجم رگی و وجود p53 موتانت یافت نشد.بر اساس نتایج حاصله مشخص شد که افزایش بیان واریانت tap73 می تواند مارکری برای تشخیص بافت های توموری باشد.همچنین پدیده ی افزایش بیان همزمان واریانت های tap73 و deltanp73 در بافت های توموری که میتواند شاخصی برای تشخیص بافت های توموری باشد نیز نشان می دهد که در تومورها واریانت های انکوژنیک deltanp73 که دچار افزایش سطح بیان شده اند (حتی به میزان کمتر نسبت به واریانت های tap73) به دلیل اثر غالبیت منفی که بر واریانت tap73 دارند و همچنین پایداری بیشتر واریانت deltanp73 در سطح پروتئینی، قادرند با مهار عملکرد واریانت ضد توموری tap73 منجر به بروز اثرات انکوژنیک در سلول ها از جمله افزایش نرخ رشد و تکثیر سلول ها و تهاجمی شدن آن ها و در نهایت تومورزایی شوند.با توجه به اینکه ارتباط معنی داری بین بیان واریانت های مذکور و داده های کلینیکی-پاتولوژیکی بیماران یافت نشد بنابراین نمیتوان از واریانت های tap73 و deltanp73 برای پیش آگهی سیر بیماری یا شدت بیماری سود جست.