امروزه طراحی مولکول های هوشمند و پیش بینی به کمک کامپیوتر سهم بزرگی در تحقیقات فعال کننده ها یا مهارکننده های پروتئینی دارد. مدل های مولکولی به عنوان یک تکنیک کلیدی درفرایند کشف دارو استفاده می شود. مدل های مولکولی یک نقطه شروع برای شبیه سازی های مولکولی در شرایط متفاوت و برای محاسبات ویژگی های مولکولی با استفاده از مکانیک مولکولی است. هدف روش های qsar ساختن مدل های پیش بینی کننده کمی برای کشف مولکول های جدید است. در qsar در باره ارتباط بین فعالیت و ساختار تئوری از پیش تعیین شده ای وجود ندارد به همین دلیل مدل های qsar، مدل های تجربی هستند که راحل های تقریبی ارائه می دهند. در فصل سوم مدل های qspr جدید برای پیش بینی زمان بازداری یک مجموعه از مایکوتوکسین ها ارائه گردید.مدل های رگرسیون mlr و svm با هم مقایسه شد نتایج بدست آمده از ارتباط بین زمان بازداری و توصیف کننده های الکترونی و ترمودینامیکی نشان می دهد که قدرت پیشگویی مدل svm بهتر از mlr است. روش های 3d-qsar آنالیز ارتباط کمی بین فعالیت بیولوژیکی یک مجموعه از ترکیبات و ویژگی های سه بعدی آنها را در بر می گیرد. comfa یک روش3d-qsar است که از تکنیک های آماری برای آنالیز ارتباط کمی بین فعالیت بیولوژیکی یک مجموعه ترکیبات با همترازی ویژه،و ویژگی های سه بعدی الکترونی و فضایی استفاده می کند. در روش comsia توصیف کننده های فضایی، الکترونی، آبگریزی، دهنده گی و گیرنده-گی پیوند هیدروژنی را محاسبه می کند. هدف از مطالعه فصل چهارم به کار گیری روش های 3d-qsar و docking برای ارائه ارتباط فعالیت-ساختار یک مجموعه از مشتقات 2-پیریمیدین کربونیتریل به عنوان بازدارنده های فالسیپین است. قدرت پیش بینی خوب مدل های comfa و comsia مشاهده شده برای مجموعه تست نشان می دهد که این مدل ها می تواند بطور موفقیت آمیزی برای پیش بینی مقادیر pic50 به کار گرفته شود. روش های مبتنی بر همترازی قدرتمند هستند اما به وسیله مسائل ذاتی روش های همترازی محدود می شوند. به هر حال کیفیت مد ل ها قویا به کیفیت روش های همترازی وابسته است. در فصل پنجم، ما نرم افزار open3dalign را با هدف تولید صورت بندی و همترازی مولکول های سخت ارائه دادیم. روش شبه 4d-qsar از توصیف کننده های 3d استفاده می کند، برای هر ترکیب با روش جستجوی تصادفی صورت بندی ها را تولید می کند، و از صورت بندی ها برای همترازی و تولید مدل استفاده می کند. در فصل ششم روش ترکیبی همترازی ( فارماکوفور و اتم محور) برای صورت بندی های چندتایی ترکیبات الگو ها یک دسته از اکسیدازول -2- اکسید به عنوان بازدارنده های تیروکسین گلوتاتیون ردوکتاز با نرم افزار open3dalign استفاده شد. یک مدل روش شبه 4d-qsar با پیش بینی بالا گزارش شد. همچنین یک مکانیسم قابل قبول برای مرحله اول واکنش s-نیتروزیل شدن، 4-فنیل-3-فورکسان کربونیتریل بوسیله محاسبات qm/mm برای اولین بار ارائه شد. نتایج بدست آمده با داده های تجربی در دسترس سازگاری دارد و دیدگاه و بینش جدیدی برای جزئیات مکانیسم این واکنش مهم ارائه شد.

رادیکال¬های آزاد و گونه های فعال اکسیژن و اثرات آنها بر سیستم¬های بیولوژیک، در سال¬های اخیر مشکلات زیادی را ایجاد کرده¬¬اند. این عوامل می¬توانند بطور برگشت¬ناپذیر به مولکول¬های حیاتی نظیر اسیدهای نوکلئیک، پروتئین¬ها، لیپیدها و لیپوپروتئین ها آسیب وارد نمایند. آنتی¬اکسیدان¬ها قادرند سیستم¬های بیولوژیک را در برابر این عوامل محافظت نمایند و نقش موثری بر سلامتی انسان ایفا کنند. به همین دلیل در مطالعه حاضر، فعالیت آنتی¬اکسیدانی عصاره¬های الکلی و آبی گیاه زنیان بررسی گردید. ابتدا عصاره¬گیری به کمک امواج فراصوت و نیز روش سنتی انجام شد. سپس معرف شیمیایی 2،2- دی فنیل- 1- پیکریل هیدرازیل (dpph) به عصاره¬ها افزوده شده و از روی میزان پیشرفت واکنش بین این عصاره¬ها و معرف مذکور، میزان فعالیت آنتی¬اکسیدانی آن ها تعیین گردید. جهت پیگیری میزان پیشرفت واکنش، روش کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا بکار گرفته شد. مبنای کار، کاهش ارتفاع و سطح زیر پیک محلول استاندارد dpph پس از واکنش با آنتی¬اکسیدان است. به منظور بهینه¬سازی شرایط استخراج توسط امواج فراصوت، پارامترهای موثر بر راندمان استخراج از قبیل نوع حلال استخراج کننده، دما و زمان بررسی شدند. در نهایت، نتایج بدست آمده توسط نرم افزار اکسل مورد تحلیل آماری قرار گرفت. واژگان کلیدی: گیاه زنیان، فعالیت آنتی اکسیدانی، استخراج فراصوت، روش سنتی

در این پایان ¬نامه، مطالعات روابط کمی ساختار- فعالیت سه¬بعدی و الحاق کردن مولکولی به منظور یافتن رابطه¬ای میان خواص مولکولی و فعالیت زیستی بر روی مشتقات ایندولینون مهارکننده¬های plk4 به عنوان عوامل ضد تکثیری جدید و همچنین پیشنهاد ترکیباتی با خاصیت ضدسرطانی بیشتر انجام شد. مدل¬¬های کومفا و کومسیا براساس برخط نمودن بر روی بیشترین زیر مجموعه ساختاری مشترک تولید شدند. اعتبارسنجی داخلی و خارجی برای ارزیابی پایداری و قدرت پیشگویی مدل¬ها انجام گرفت. پارامترهای آماری برتری قدرت پیشگویی مدل کومفا را بر مدل کومسیا نشان دادند. مطالعات الحاق کردن مولکولی برای بررسی مکانیسم مهارکنندگی ترکیبات به کار گرفته شد. به منظور پیشنهاد ترکیبات فعال جدید، کانتورهای حاصل از مدل کومفا به کارگرفته شدند. سرانجام، مطالعات admet روی ترکیبات پیشنهاد شده انجام و با محدوده¬ها¬ی استاندارد مقایسه شدند.

در این پایان نامه، مطالعات ارتباط کمی ساختار و فعالیت سه بعدی، الحاق مولکولی و غربالگری مجازی دو سری از بازدارنده های کیناز در راستای یافتن رابطه ای میان خواص مولکولی و فعالیت های زیستی و همچنین پیشنهاد ترکیبات جدید با خاصیت بازدارندگی بیشتر انجام شد. در مطالعه اول، مدل کیوسار سه بعدی جدید autogpa براساس انطباق فارماکوفوری برای مقایسه با دو مدل کومفا و کومسیا بر مبنای برخط کردن بر روی بیشترین زیر مجموعه ساختاری مشترک، تولید شد. غربالگری مجازی براساس مدل فارماکوفوری autogpa و الحاق مولکولی انجام گرفت و همچنین مطالعات admet روی ترکیبات پیشنهاد شده جدید انجام و با محدوده ها ی استاندارد مقایسه شدند. در مطالعه دوم، روش های انتخاب متغیر (روش جایگزینی پیشرفته و الگوریتم ژنتیک) به منظور مقایسه مدل کومفا با مدل های erm-pls و ga-plsبه کار گرفته شدند. اعتبارسنجی داخلی و خارجی برای ارزیابی پایداری و قدرت پیشگویی مدل ها نیز انجام گرفت. پارامترهای آماری برتری قدرت پیشگویی مدل autogpa و نیز برتری قابل توجه مدل ga-pls را به ترتیب در مطالعه اول و دوم نشان دادند. مطالعات الحاق مولکولی برای بررسی مکانیسم بازدارندگی ترکیبات نیز به کار گرفته شد.

در این پایان نامه، مطالعات روابط کمی ساختار فعالیت (کیوسار) سه بعدی، الحاق مولکولی، غربالگری مجازی و admet برای دو سری از بازدارنده های پلیمریزاسیون توبولین در نقش عوامل ضدسرطانی به منظور پیش بینی فعالیت زیستی بالقوه ترکیبات و پیشنهاد ترکیبات با خواص ضدسرطانی قویتر انجام شدند. در مطالعه اول، مطالعات کیوسار سه بعدی کومفا و کومسیا و الحاق مولکولی برای مشتقات ارتو آریل کالکون با فعالیت ضدسرطانی روده بزرگ انجام شدند. پیشگویی هر دو مدل از فعالیت ترکیبات مجموعه آزمون به فعالیت واقعی آنها نزدیک بود. به علاوه، کانتورها همراه با نتایج الحاق مولکولی اطلاعات خوبی در راستای فهم خواص موثر بر فعالیت زیستی پیشنهاد کردند. سرانجام، مدل کومفا و کانتورهای آن برای طراحی بازدارنده های جدید و قوی مورد استفاده قرار گرفتند، همچنین مطالعاتin silico admet بر روی ترکیبات طراحی شده صورت گرفت که نتایج تقریبا در توافق با دامنه های استاندارد بودند. در مطالعه دوم، مدل های کومفا و کومسیا برای گروهی از (e)–n-آریل-2-اتن-سولفونامیدها به عنوان عوامل ضدسرطان پروستات تولید شدند. آنالیز پتانسیلی گریدی خودکار، autogpa، که یک روش جدید کیوسار سه بعدی با روش برخط کردن فارماکوفوری است برای این گروه از ترکیبات ساخته شد. مدل کیوسار سه بعدی autogpa پارامترهای پیشگویی بهتری در مقایسه با کومفا و کومسیا نشان داد. غربالگری مجازی براساس مدلسازی فارماکوفوری و الحاق مولکولی برای تشخیص بازدارنده های جدید از مجموعه داده zinc انجام شد و در نهایت، مطالعات admet بر روی بازدارنده های جدید پیشنهاد شده حاصل از غربالگری مجازی صورت گرفت.

گیرنده جفت شده پروتئین g 119 (gpr 119) یک هدف جالب و امیدوارکننده برای درمان بیماری دیابت نوع 2 (t2dm) است. در این تحقیق، روابط کمّی ساختار- فعالیت سه بعدی، الحاق کردن مولکولی و غربالگری مجازی بر روی یک سری از آگونیست های جدید gpr 119 انجام شد. نتایج، توانایی پیش بینی و قابلیت اطمینان بالایی از مدل ها را نشان داد. یک مدل فارماکوفوری کیفی با استفاده از الگوریتم hip-hop ساخته شد. این مدل رضایت بخش بوده و از آن برای جستجو در پایگاه داده zinc در غربالگری مجازی استفاده شد. غربالگری مجازی براساس مدل فارماکوفری و الحاق کردن مولکولی انجام شد. به علاوه، تحلیل in silico adme و ارزیابی خطرسمیّت بر روی 7 ترکیب پیشنهاد شده با بالاترین تابع نمره دهی الگوریتم gold انجام شد و با محدوده ها ی استاندارد مقایسه شد. 6 ترکیب برنده جدید دارای چهارچوب های جدید بوده و به عنوان کاندیداهای دارویی جدیدی برای مهار کردن پروتئین gpr 119 پیشنهاد شدند.

در این پایان نامه، مطالعات روابط کمّی ساختار-فعالیت سه بعدی و الحاق نمودن مولکولی به منظور یافتن رابطه ای بین خواص مولکولی و فعالیت زیستی برروی مهارکننده های گلیکوژن سنتازکیناز–3 (gsk-3)با پایه مالئیمید به عنوان تثبیت کننده های خلق و خوی و همچنین پیشنهاد ترکیباتی با اثر دارویی بهتر جهت رفع اضطراب و هیجان انجام شد. مدل های کومفا و کومسیا براساس برخط نمودن بر روی بیشترین زیر مجموعه ساختاری مشترک تولید شدند. اعتبارسنجی داخلی و خارجی برای ارزیابی پایداری و قدرت پیشگویی مدل ها انجام گرفت. پارامترهای آماری برتری قدرت پیشگویی مدل کومفا-تمرکز میدانی را بر مدل کومفا و کومسیا نشان دادند. مطالعات الحاق نمودن مولکولی برای یافتن صورت بندی فعال زیستی و همچنین جهت تعیین برهم کنش های کلیدی، موقعیت و جهت گیری هر یک از مهارکننده ها با گیرنده زیستی انجام گرفت. سپس، با استفاده از کانتورهای حاصل از مدل کومفا جهت پیشنهاد ترکیبات فعال جدید به کارگرفته شدند. سرانجام، مطالعات admet روی ترکیبات پیشنهاد شده انجام و با محدوده های استاندارد مقایسه شدند.

مطالعه کیوسار سه بعدی بر روی برخی بازدارنده های غیرپپتیدی پروتئین تیروزین فسفاتاز( step) بعنوان داروهای ضد آلزایمر توسط روش های تحلیل مقایسه ای میدان مولکولی (کومفا) و تحلیل مقایسه ای شاخص های شکل مولکولی (کومسیا) برای تعیین فاکتورهایی که در بروز فعالیت در این ترکیبات ضرورت دارد، انجام گرفت. در روش بر خط کردن دیستیل به عنوان روش نهایی برای تراز کردن مولکول ها در نظر گرفته شد. در بررسی قدرت پیشگویی مدل به روش سری تست برای مدل های comfa و comsia به ترتیب ضریب همبستگی های 0/770 و 0/476 بدست آمد که نشان دهنده ی قدرت خوب مدل بود. بر اساس اطلاعات بدست آمده مدل های comfa وcomsia هر دو خصوصیات کلیدی را برای طراحی بازدارنده های جدید step ارائه می کنند. مطالعات الحاق کردن مولکولی برای بررسی مکانیسم مهارکنندگی ترکیبات به کار گرفته شد. به منظور پیشنهاد ترکیبات فعال جدید، کانتورهای حاصل از مدل کومفا به کارگرفته شدند.در نهایت مطالعات admet روی ترکیبات پیشنهاد شده انجام و با محدوده های استاندارد مقایسه شدند.

چکیده: در این تحقیق، روش جدید، ساده و سریع میکرواستخراج مایع-مایع پخشی به همراه کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا برای استخراج آتورواستاتین استفاده شده است. در این روش جهت استخراج آتورواستاتین، به محلول نمونه آماده شده، ?? میکرو لیتر آندکانول به عنوان حلال استخراجی و ?/? میلی لیتر متانول به عنوان حلال پخشی اضافه می‏شود. فاز ابری ناپایدار تشکیل و به سرعت از حلال آبی جدا شده و در بالای محلول قرار گرفته و به آسانی جدا می شود. حلال استخراجی جهت آنالیزهای بعدی به دستگاه کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا تزریق می شود. پس از انجام آزمایشات با استفاده از الگوی طراحی آزمایش اثر پارامترهای مختلف روی استخراج با استفاده از روش پاسخ سطح (rsm) مورد بررسی قرار گرفت. سه متغییر مستقل حجم حلال استخراجی، حجم حلال پخشی و ph انتخاب شدند. تحت شرایط بهینه محدوده خطی از 200-3 میکروگرم بر لیتر 994/0 = r2 ، حد تشخیص 9/0 و 1/4 = rsd بدست آمد. از این روش جهت استخراج و تعیین آتورواستاتین در قرص استفاده شده است.