ناحیه کروموزومی 19p 13.2 دارای پیوستگی پیشنهادی با اختلال اسکیزوافکتیو می باشد. این ناحیه حاوی ژن کلرتیکولین بوده که یک چاپرون پروتئین اندوپلاسمی متصل شونده به کلسیم را کد می کند. بیان وابسته به تکامل و مختص بافت این ژن در ماده خاکستری مغز همزمان با ظهور فنوتیپ پسیکوزها می باشد. ما در سال های اخیر موتاسیون هایی را در ناحیه پروکسیمال پروموتر و توالی کد کننده این ژن در اختلال اسکیزوافکتیو گزارش کرده ایم. بر پایه شواهد همپوشانی ژنتیکی در طیف اختلالات روانی، ما به بررسی این ژن با استفاده از تکنیک pcr/sscp در 300 بیمار مبتلا به پسیکوز و 710 کنترل پرداختیم. ما یک موتاسیون بی نظیر در نوکلئوتید 220- از جایگاه آغاز رونویسی، واقع در یک بلوک ژنومی حفاظت شده در ناحیه پروموتر این ژن پیدا کردیم که در چهار مورد پسیکوز شامل اسکیزوفرنی، اختلال اسکیزوافکتیو و اختلال دوقطبی i رخ داده است. این موتاسیون منحصر به فرد، توالی پروموتر انسانی را به انواع نیاکانی موجود در شامپانزه، رزوس ماکاک، موش و غیره بر می گرداند و اشاره به نقش بلوک ژنومی حاوی این نوکلئوتید در تکامل عملکردهای پیچیده تر مغزی مختص انسان ( مانند شناخت) دارد، که همواره در پسیکوزها مختل است. یافته های ما پیشنهاد می کند که کلرتیکولین نه تنها یک نامزد محتمل در طیف پسیکوزهاست، بلکه همچنین، ممکن است ژنی مهم در فرایندهای پیچیده تر مغزی منحصر به انسان باشد.

اکثر مطالعات همراهی پلی مورفیسم های تک نوکلوتیدی دارای مشکل عدم تجدید پذیری هستند که این امر توالی یابی دوباره ژن ها به منظور شناسایی واریانت های نادر جدید و جهش های مضر را ضروری می سازد. در پژوهش های اخیر جهش های عملکردی در توالی پروموتری ژن کلرتیکولین ((calr در طیف بیماران سایکوز گزارش شده است که در جمعیت کنترل وجود ندارد. ژن aft6 (activating transcription factor 6)، یک فاکتور رونویسی مهم و کلیدی در تنظیم بیان ژن calr و سایر چاپرون های استرس در شبکه آندوپلاسمی است. ما در مطالعه ای مورد- شاهدی غربالگری 500 جفت باز از پروموتر ژن atf6 را در بیماران مبتلا به سایکوز ماژور(400n= ) و افراد کنترل (890 n=) مورد بررسی قرار دادیم. نتایج این پژوهش سبب شناسایی موتاسیونی جدید در ناحیه ) -353 (a>g در بیماران طیف سایکوز شد. این موتاسیون در جمعیت کنترل مشاهده نشد. (mid-p exact < 0.01) بررسی های بیشتر نشان داد الل -353g باعث افزایش بیان ژن atf6 در سلول های نوروبلاستومای انسانی lan5 می گردد.(p< 0.0002) طبق دانسته های ما، این جهش اولین جهش گزارش شده در ژن atf6 در ارتباط با بیماری است. یافته ها در مورد موتاسیون های عملکردی در ناحیه پروموتری دو ژن atf6 و calr این نظریه را قوت می بخشد که علت بیماری های سایکوز ماژور مجموعه ای از جهش های مضر در نواحی تنظیمی ژن هاست که در خزانه جمعیت کنترل وجود ندارد.

کاوئولین1 (cav1) ژنی از خانواده پروتئین کاوئول است که سطح سیتوپلاسمی ساختار های کاوئول واقع در غشا سلولی را می پوشاند. در ناحیه بالادست ژن این پروتئین، ناحیه ای غنی از پورین وجود دارد که به شدت پلی مورف بوده و دارای موتیف های gaaa و ggaa می باشد که محل اتصال گروهی از فاکتورهای رونویسی نظیر ets، irf و stat4 است. . بیان افزایش یافته ژن cav1 در مدل های حیوانی بیماری ms و نیز مغز بیماران مبتلا به آلزایمر گزارش شده است. پس از تعیین توالی ناحیه مذکور در 625 بیمار مبتلا به اختلالات نورودژنرتیو (neurodegenerative disorders) و 610 فرد غیر مبتلا به اختلالات نورودژنرتیو، همراهی ناحیه مذکور بصورت افزایش هموزیگوسیتی به شکل هاپلوتیپ های معینی در تعدادی از بیماران مبتلا مشاهده گردید. با توجه به اتصال فاکتور های رونویسی موثر در فرایند التهاب، به ناحیه مورد نظر در بالادست ژن cav1 و نیز با توجه به این که التهاب بعنوان یک مکانیسم مشترک در فرایند نورودژنراسیون سلول های مغزی عمل می نماید به نظر می رسد ناحیه معرفی شده در سیستم عصبی ممکن است بصورت اختصاصیت بافتی(tissue specific) عمل نماید. در این مطالعه، نقش عملکردی هاپلوتیپ های هموزیگوت مرتبط با بیماری های ms، آلزایمر و پارکینسون در سه رده سلولی lan-5، n2a و u-87 مورد مطالعه قرار گرفت. اختلاف معناداری در بیان ژن cav1 بین هاپلوتیپ های بیماری و هاپلوتیپ کنترل مشاهده گردید(t-test p <0.0003). هدف از این تحقیق مطالعه عملکردی هاپلوتیپ های ناحیه غنی از پورین بالادست ژن 1caveolin- در بیماران مبتلا به اختلالات نورودژنرتیو است.

کمپلکس های پروتئینی که به عناصر dnaیی gaga متصل می شوند برای جا به جا یی نوکلئوزوم ها ضروری هستند ، سه تا چهار عنصر ga برای تخریب نوکلئوزوم های از پیش ساخته لازم است . در یک مطالعه ی قبلی پروموتر مرکزی ژن های کد کننده ی پروتئین انسانی که دارای تکرارهای طویل و استثنائی ga هستند شناخته شد . نقش تکرارهای ga در پروموتر مرکزی در ابتدا با بررسی پروموتر مرکزی ژن sox5 ، که درگیر در مراحل مختلف رشد و نمو است، مشخص شد. در این مطالعه ، نقش عملکردی تکرارهای ga را در پروموتر مرکزی یک ژن دیگر ، mecom ، که در امبریوژنز دخالت دارد ، بررسی کردیم. نتایج حاصل از این مطالعه نشان دهنده ی تفاوت معنادار بیان ژن در سلول hek-293t است که نتیجه ای از آلل های متفاوت پروموتر مرکزی mecom از نظر طول تکرارهای ga می باشد. و همینطور با بررسی همولوژی پروموتر مرکزی mecom در بین گونه ها، حفاظت شدگی تکرارهای ga این ناحیه در طی تکامل در میان گونه ها اهمیت عملکردی این تکرارها را بیش از پیش تقویت می کند(p > 1 × 10?8) . انسان بلندترین و پیچیده ترین تکرار را به خود اختصاص میدهد. اطلاعات ما مکانیسم جدیدی را در ارتباط با نقش توالی های تکراری پروموتر مرکزی در تنوع بیان ژن معرفی می نماید و پیشنهاد می کند که تکرارهای ga پروموتر مرکزی می توانند مکانیسم جدیدی برای تنوع بین فردی و بین گونه ای در بیان ژن باشد.

sox5 عضوی از خانواده فاکتورهای رونویسی -موبایلیتی-گروپ است و دارای دو دومین محافظت شده عملکردی hmg-باکس و ccdd می باشد. حضورsox5 جهت تکامل جنینی و تکامل سیستم عصبی با کنترل نوروژنز و گلیوژنز ضروری است. گزارشی مبنی بر حضور جهشی در موقعیت 205- ژن کلرتیکولین در یک بیمار اسکیزوافکتیو ثبت شده است که سبب ایجاد جایگاه اتصال به محصول ژن sox5 می شود. برخلاف بیشتر ژن های یوکاریوتی که در ناحیه پروموتر مرکزی خود دارای جعبه tata و یا المنت های آغازگر هستند، پروموتر مرکزیsox5 (فاصله بین 1+ تا120-) فاقد عناصر tata و tata-less جهت رونویسی ژن می باشد. این ناحیه جزیره ای از چهار ga-str متوالی است (نسبت پورین به پیریمیدین: 61.5 (. تکرارهایga-ga- از طریق تاثیر بر ساختار نوکلئوزوم نقش حیاتی در تنظیم رونویسی ژن ایفا می کنند. هدف از این مطالعه بررسی دومین های hmg-باکس و ccdd ژن sox5 از نظر وجود جهش در 100 بیمار مبتلا به سایکوز از شهر تهران با تکنیک sscp و هم چنین بررسی عملکردی منطقه غنی از توالی تکراری ga120 جفت باز پروکسیمال جایگاه آغاز رونویسی ژن sox5به منظور معرفی این توالی به عنوان ناحیه پروموتری می باشد. در مطالعه نواحی رمزکنننده و محافظت شده هیچ گونه موتاسیون بیماری زایی را مشاهده نکردیم. این یافته پیشنهاد می کند که جهش های hmg-باکس وccdd از دلایل رایج اختلالات سایکوز نیستند. بررسی عملکردی منطقه غنی از توالی تکراریga ژنsox5 نشان داد که این ترکیب نوکلئوتیدی در واقع نوعی پروموتر نیرومند است (p<1x10-10) و حضور هاپلوتایپ های مختلف در این نواحی منجر به اختلاف معناداری در بیان ژن می شود .(p<1x10-6) اطلاعات ما مکانیسم جدیدی را در ارتباط با نقش توالی های تکراری پروموتر مرکزی در تنوع بیان ژن و فنوتیپ های چند عاملی معرفی می نماید و این اولین گزارش از str های عملکردی در پروموتر مرکزی ژن انسان است.

تکرارهای ga در پروموتر ژن ها، موتیفهایی هستند که با ساختارهای تنظیمی g4 چهارتایی، هم پوشانی دارند و در تشکیلات نوکلئوزوم درگیر هستند.قبلا پروموتر مرکزی ژن های کدکننده پروتئین را که دارای مقادیر زیادی تکرارهای ga هستند شناسایی شده است. ضرورت عملکرد این تکرارها با تحقیق بر روی ژن sox5، که در فرآیندهای تکاملی نقش دارد، مشخص شد. در این مطالعه عملکرد str پروموتر مرکزی ژن gabra3، که گیرنده مهمترین نوروترانسمیتر مهاری مغز میباشد، مورد بررسی قرار گرفت. اختلاف بیان معنی داری بین آلل ها، در ترانسفکشن hek293t مشاهده گردید. بررسی همولوژی این تکرارها مابین گونه ها، از حفظ شدگی بسیار زیاد این تکرارها در طول تکامل در ناحیه پروموتری بین نخستی ها و موش خبر داد(p< 1x10-8). با توجه به اینکه هسته مرکزی ژنgabra3 (فاصله بین +1 تا-120 )، متشکل از یک توالی ga تکراریست، واز طرفی فاقد عناصر مرسوم رونویسی است،پیشنهاد میشود که این تکرارهای ga در پروموتر مرکزی، یک مکانیسم جدید برای تنظیم بیان ژنهایی است که در رشد و تکامل نقش دارند.

تکامل متمایز strهای (short tandem repeat) پروموترمرکزی در گونه های پریمات نسبت به غیر پریمات ها، نقش گونه زایی این تکرارها را حمایت می کند. در واقع، str ها می توانند کدهای تکاملی موثرتری در گونه زایی، نسبت به بلوک های نوکلئوتیدی dna در توالی های غیر تکراری باشند. اخیرا ژن های انسانی گزارش گردیده اندکه، در توالی پروموتر مرکزیشان دارای strهای به طور استثنایی طولانی بودند، که این تکرارها احتمالا مزیت تکاملی (evolutionary advantage)به گونه های دارای آنها می دهند. یکی از این ژن ها سایتوهزین4 (cyth4) است که دارای طولانی ترین تکرار 4 نوکلئوتیدی، 7(gttt)، شناسایی شده در پروموتر مرکزی ژن های انسانی است. در این مطالعه، پروموتر این ژن در تمامی گونه های گزارش شده در سایت ensemble genome browser (شامل 9 پریمات، 25 پستاندار غیرپریمات، 4 پرنده، 1 خزنده، 2 دوزیست و 8 ماهی)، غربالگری گردید. این مطالعه نشان داد که موتیف gttt به طور استثنایی در پریمات ها از 4 تا 7 تکرار گسترش یافته است ( p˂0.00001, df=1، fisher exact test). در میان پریمات ها ماکاک ( macaque) دورترین تکرار را به ناحیه شروع رونویسی (tss) دارد. دورترین تکرار در میان میمون های بزرگ (hominidae) نسبت به tss در اورانگوتان دیده شد، در حالیکه در گوریل و شامپانزه موقعیت تکرار یکسان است. طولانی ترین و نزدیکترین تکرار نسبت به tss در انسان دیده شد. در مطالعه حاضر، پایینترین تکرار دیده شده در جمعیت مطالعه شده ( شامل 495 نمونه dnaی انسانی) 6، و بالاترین تکرار 9 موتیف بود. با استفاده از سیستم dual-glo ی لوسی فراز در سلول های hek293 به نقش مهار بیان ژنی این موتیف ها پی برده شد ( p˂0.0006 ، t-test). تفاوت معنی داری از نظر میزان بیان ژن در بالاترین و پایین ترین تکرار ( 6 و 9 تکرار) ( p˂0.003) مشاهده گردید، cyth4 در ذخیره پروتئین و انتقالات غشایی درگیر است. پیشنهاد می شود که در طول تکامل کاهش بیان cyth4 به واسطه وارد شدن تکرارهای gttt در توالی پروموتری این ژن، بتواند در تکامل پریمات ها نقش داشته باشد.

مقدمه: تحقیقات نشان داده است که سیتوکین ها پروتئین هایی هستند که در مسیر های التهابی ایفای نقش می کنند و میزان انها در بیماری های التهابی تغییر می کند و بر مبنای این واقعیت که بیماری آلزایمر یک بیماری التهابی است می توان نتیجه گرفت که سیتوکین ها می توانند بر بروز این بیماری تأثیر بگذارند.il16 سیتوکینی است که نقش آن در پاره ای از بیماری های التهابی به اثبات رسیده است و هدف ما در این مطالعه بررسی اثر دو پلی مورفیسم rs1131445 وrs4072111 از ژن il16بر ریسک ابتلا به بیماری آلزایمر دیررس در جمعیت ایرانی بود. روش کار: در این مطالعه، که یک مطالعه موردی-شاهدی بود از 144 فرد مبتلا به بیماری آلزایمر به عنوان گروه بیمار و 173 فرد سالم به عنوان گروه کنترل برای بررسی دو پلی مورفیسم rs1131445 و rs4072111 استفاده شد. dna افراد بر اساس روش salting out استخراج شد و سپس ژنوتیپ افراد بر اساس روش pcr-rflp و الکتروفورز پلی اکریل آمید مشخص شد. در انتها نتایج بدست آمده با استفاده از chi-square و spss مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. نتایج رابطه ی معناداری میانa/g rs4072111و بیماری آلزایمر دیررس نشان داد (p value: 0.008 , or: 0.51(0.31-0.85)) . اما رابطه معناداری میان rs1131445 c/t مشاهده نشد (p value: 0.565, or: 0.9(0.6-1.3)) که با توجه به کوچک بودن حجم نمونه (power: 8.23%) اثبات عدم ارتباط میان پلی مورفیسم rs1131445 و بیماری آلزایمر دیررس نیاز به حجم نمونه بزرگتری دارد.

چکیده ندارد.

بیماری آلزایمر یک اختلال مولتی فاکتوریال بوده و شایعترین عامل دمانس در جهان می باشد. مطالعات بیشماری نشان داده اند که پاسخ های التهابی دارای نقش مهمی در آسیب زایی بیماری آلزایمر می باشند. یافته های اخیر نشان می دهد که بیان برخی از سیتوکین های پیش التهابی و گیرنده های کموکینی در بیماران آلزایمری افزایش می یابد. واریاسیون های نوکلئوتیدی در ژن های کد کننده مولکول های التهابی ممکن است بر فعالیت های بیولوژیکی آنها و بنابراین ریسک بیماری آلزایمر موثر باشد. در این مطالعه سه واریاسیون معمول ccr5∆32،ccr2-64i وtnf-α -308g/a در 156 بیمار و 161 کنترل سالم مورد بررسی قرار گرفتند. فراوانی این واریاسیون ها با استفاده از pcr-rflp و الکتروفورز ژل پلی اکریلامید تعیین شد. بعد از آنالیز آماری هیچ تفاوت معناداری در فراوانی ژنوتیپ های مطالعه شده در بین افراد بیمار و کنترل مشاهده نشد.(p>./05) همچنین بعد از دسته بندی بر اساس حضور آلل 4ε ژن apoe ، هیچ تفاوت معناداری بین افراد بیمار و کنترل مشاهده نشد. بر اساس این یافته ها ، نتیجه گیری می شود که این واریاسیون ها نقشی در ریسک ابتلا به بیماری آلزایمر تک گیر در جمعیت ایرانی ندارند.