پیشدیابت حالتی است که در آن برخی از معیارهای تشخیصی دیابت آشکار است.اغلب این وضعیت را محدوده خاکستری مینامند که قند خون فرد بین محدوده دیابت و طبیعی است. گزارشاتی وجود دارد مبنی بر اینکه داروهایی مانند متفورمین برای پیشگیری از پیشرفت پیشدیابت به دیابت بکار میروند که هیچ گونه عوارض جانبی خاصی ندارند.بروموکریپتین (آگونیست دوپامین) در آزمایشات بالینی به عنوان دارویی برای کنترل بیماران دیابت شناخته شده است. کابرگولین (آگونیست دوپامین) به عنوان خط اول درمان در کنترل پرولاکتینوما استفاده میشود که این به دلیل تمایل بیشتر به گیرندههای d2 و عوارض جانبی کمتر و قابلیت دوزبندی راحتتر نسبت به بروموکریپتین است.هدف این مطالعه ارزیابی سلامت و اثربخشی کابرگولین بر کاهش شاخصهای بیوشیمیایی و فاکتورهای آنتوپومتریک در بیماران igt است. روشها: یک مطالعه آیندهنگر، دوسویهکور، مقایسه شده با دارونما که بر روی 80 بیمار مبتلا به igt انجام گرفت.در ابتدا ،قند خونناشتا و 2ساعته ،هموگلوبین a1c ،bmi ، محیط دورشکم و سطح پرولاکتین در تمامی بیماران اندازهگیری شد.بیماران بطور تصادفی برای دریافت mg/week5/0 به مدت 1 ماه و mg/week 1 به مدت 3 ماه کابرگولین یا دارونما تقسیم شدند.و در پایان 4 ماه هموگلوبین a1c ، bmi ، محیط دور شکم و سطح پرولاکتین اندازهگیری شدند. نتایج:65 بیمار مطالعه را کامل نمودند. (30 نفر در گروه کابرگولین و 35 نفر در گروه دارونما) دو گروه در ابتدای مطالعه از نظرتوزیع جنسیت،سن،قند خون 2ساعته ،هموگلوبین a1c ،bmi ،دورشکم و سطح پرولاکتین اختلاف معناداری با هم نداشتند.در انتهای مطالعه آنالیز اطلاعات نشان داد که تفاوت معناداری از نظرhba1c(p= 0.011) وسطح پرولاکتین (p < 0.0001) بین دو گروه وجود داشت ولی با این حال تفاوت معناداری از نظرbmi (p=0.845) و محیطدورشکم (p= 0.374) مشاهده نشد. نتیجهگیری: اطلاعات ما از این نظریه حمایت میکند که مصرف mg/week1کابرگولین قابلیت کاهش برخی فاکتورهای بیوشیمیایی از جمله هموگلوبین a1c را در بیماران igt دارد. از سویی دیگر به نظر میرسد که کابرگولین تاثیر معناداری بر فاکتورهای آنتوپومتریک از جمله bmi و محیط دورشکم بعد از 4 ماه نشان نمیدهد.مطالعات بیشتر روی جمعیت بزرگتر و استفاده از دوزهای بالاتر کابرگولین پیشنهاد میشود.

خلاصه فارسی مسدود کننده های کانال های کلسیمی شامل سه کلاس عمده فنیل آلکیل آمینها، بنزوتیازپینهاو دی هیدرو-پیریدینها می باشندکه تفاوت این داروها درساختار مولکولی، محل اثر، مدل فعالیت واثرات آنها برعملکرد قلبی- عروقی درشرایط مختلف می باشد (1). قوی ترین گروه این ترکیبات، مشتقات دی هیدروپیریدین می باشند که معروف ترین آنها نیفدیپین است. در این مطالعه توانایی مشتقات جدید دی هیدروپیریدین در مهار کانال های کلسیمی مقایسه شد. هسته اصلی، ترکیب نیفیدیپین بود که گروه نیتروفنیل در موقعیت 4 آن با 2- فنیل- 4(5)- ایمیدازولیل جایگزین شد (مطابق ضمیمه1)، که باعث کاهش اثر نیفیدیپین گردید ودر استرهای متقارن، افزایش طول زنجیره متیلن در کربن 3 و 5، در صورتی که n<3 باشد باعث کاهش فعالیت میشود و در صورتی که n>2 باشد، باعث افزایش فعالیت میشود. در استرهای نامتقارن فنیل آلکیل، وقتی که r2 گروه های کوچک مثل ch3 است، با افزایش طول زنجیره متیلن باعث افزایش فعالیت میشود. در ترکیباتی که ( ch2)n آنها یکسان است و r2 گروه های کوچک مثل ch3 است، مشتقات فنیل فعال تر از سیکلو هگزیل است.فعال ترین ترکیب بین این ترکیبات ترکیبی است که n=0 و r2= ch3 و r1= c6h11(cyclohexyl) میباشد (2). اثر انتخابی مشتقات دی هیدروپیریدین عمدتا روی عروق بوده و اثر تضعیف کننده اندکی بر روی قدرت انقباضی قلب دارند. هدف از مطالعات qsar پیدا کردن رابطه ای است که بین رفتاریک مولکول با پارامترهای ساختاری آن وجود دارد و همچنین شفاف سازی نحوه ارتباط بین خواص مولکول ها و ویژگی های ساختمانی آنها در پیش بینی رفتار مولکول های جدید بر اساس رفتار مولکول های مشابه. qsar می¬تواند برای خواص فیزیکی مانند حلالیت، هیدروفوبیسیته، نقطه جوش، تحرک یونی، فعالیت بیولوژیک برای سمیت ژنی،مواد سرطانزا و غیره استفاده شود و همچنین خواص بیولوژیکی مانند ic50 و خواص فیزیکوشیمیایی مانندخواص فضایی، هیدروفوبیسیته و الکترونی را پیش بینی کند.از کاربردهای دیگر qsar میتوان به محاسبه حلالیت، گرانروی، ثابت های بازی و اسیدی ترکیبات اشاره کرد (3). برای رسم ترکیبات و بهینه سازی ساختار آنها، نرم افزار hyperchem7.1 استفاده شد. ابتدا ساختمان ترکیبات مورد نظرتوسط نرم افزار ایجاد شد.پس از رسم مدل، به متناسب نمودن مدل و رفع عیوب ساختاریاقدام شد که این امربا اضافه نمودن هیدروژن و گزینه تثبیت مدل صورت گرفت.سپس بهینه سازی انرژی ترکیبات با متد نیمه تجربی pm3 انجام گرفت. سپس ساختار بهینه تمام ترکیبات وارد برنامه dragon2.1 گردید و برای کاهش هم بستگی، pair correlation 95/0 برای توصیف¬کننده های صفر بعدی، تک بعدی و pair correlation 98/0 برای توصیف¬کننده های دو بعدی، سه بعدی و مجموع تمام توصیف¬کننده ها (all)، اجرا شد و برای کاهش بیشتر هم¬بستگی میان پارامترها، توصیف کننده های دارای بیش از 8/0 هم¬بستگی برای هر یک از توصیف کننده های صفر بعدی، یک بعدی، دو بعدی و سه بعدی ومجموع تمام توصیف¬کننده ها (all) به طور جداگانه توسط نرم افزار matlab7.10.0(r2010a) حذف گردید و در نهایت نرم افزار spss18 جهت انجام رگرسیون خطی چندگانه¬ی توصیف کننده های باقی مانده، بکار گرفته شد که توصیفگرهای دسته topological descriptors، whim descriptors، 3d-morse descriptors نتایج بهتری را برای توصیف رابطه کمی ساختمان و اثر ترکیبات مورد مطالعه ارائه دادند.

با وجود توسعه بسیار در علوم دارویی و ایجاد شیوههای نوین درمانی؛ اما همچنان درمان اقسام مختلف بیماری سرطان بدلیل مشکلات بسیار در روند بهبود این بیماری، در صدر تحقیقات پزشکی قرار دارد. از جمله داروهای جدیدی که اخیرا وارد بازار دارویی جهان شده اند؛ ترکیبات با ساختار تیواوره و اوره هستند مثال: (سورافنیب). این ترکیبات بدلیل داشتن مکانیسم عمل چند آنزیمی پیشرفتهای بسیاری را در درمان سرطان بهمراه داشته اند. مکانیسم اثر این ترکیبات با مهار آنزیمهای اساسی در مسیر آبشاری و انواع تیروزین کینازها سرطان از جمله توپوایزومراز ii گزارش شده است. از آنجایی که vegfr و raf kinase مانند این ترکیبات بصورت غیرانتخابی عمل میکنند، سبب ایجاد عوارض بسیاری میشوند. بنابراین در این پروژه تلاش شد که با بهینه سازی ساختار مولکولی ترکیبات تیواورئیدی و اورئیدی؛ براساس ساختار فضایی آنزیمهای اساسی تعریف شده در مسیر سرطان، علاوه بر بهبود میزان اثربخشی؛ از عوارض آنها نیز کاسته شود. از واکنش-4 آمینو بنزوئیک اسید (بنزوکائین) بعنوان ترکیب آغازین با هیدرازین هیدرات در اتانول مطلق در دمای محیط ترکیب-4 آمینو بنزوئیک اسید هیدرازید حاصل شد که توسط واکنش با پنج ترکیب آلدهیدی شامل-3 نیترو و-3 کلرو در حضور مقادیر کاتالیت هیدروکلروریک اسید در دمای محیط، ترکیبات با پایه 4- آمینو فنیل هیدرازون ساخته شدند. سپس بوسیله واکنش این محصولات با ایزوتیوسیاناتها و ایزوسیانات های آروماتیک در شرایط کنترل شده دمایی و رطوبتی؛ ترکیبات هدف با ساختار -n,nدی آریل اوره و تیواوره بدست آمدند. ساختار و خلوص ترکیبات هدف از طریق تست کروماتوگرافی لایه نازک (tlc)، تعیین نقطه ذوب و طیف سنجی های h1-nmr، ft-ir وmass بررسی گردید. وجود پیک 1190 در ft-ir دلیل بر وجود c=s و حفظ ساختار تیواوره ای میباشد. وجود پروتون بین ناحیه 8.5-8 (ppm) در طیف h- nmr نشانگر هیدروژن ایمینی و تشکیل هیدرازون میباشد. سپس با استفاده از نرم افزارvina autodock مشابهت ساختار ترکیبات نهایی و نحوه اتصال مولکول با پروتئین سایت اثر (vegfr-2) مورد ارزیابی قرار گرفت. با توجه به نتایج حاصل از طیف سنجی و آنالیز داده ها و بدلیل داشتن بخش موثره تیواوره و اوره در کنار ساختارn -آسیل هیدرازون بعنوان تقویت کننده اثر؛ احتمالا ترکیبات نهایی جهت هدف در نظر گرفته شده قابل قبول بوده، تا توسط تست های invitro جهت اثر ضدسرطان قرار گیرند.

بدلیل عوارض وسیع داروهای ضد سرطان، لازم است داروهای ضدسرطان جدید با کارایی بالا و سمیت کم سنتز شوند. پیشرفت های اخیر در معرفی ترکیباتی که دارای چند سایت هدف در سلول می باشند می توانند به معرفی ترکیبات موثر و کم عارضه منتهی گردند. سورافنیب یک ترکیب دی آریل اوره است که دارای اهداف چندگانه در سلول می باشد. این دارو، دارای قابلیت مهار کینازهای مختلفی است که در پرولیفراسیون سلولی و رگ زایی دخالت دارند که از آن جمله می توان به: vegfr, raf, pdgfr اشاره نمود. این دارو به دلیل دارا بودن چندین مکانیسم عمل، طیف اثر وسیع و تحمل پذیری بالا مورد توجه قرار گرفته اند.ازطرفدیگر؛ ترکیباتی با ساختار هیدرازون میتوانند باعث القای آپوپتوزیس در سلول های توموری شوند. با توجه به توضیحات بالا؛ هدف در این تحقیق ،طراحی و سنتز مولکول های دارای هر دو ساختار اوره و هیدرازون می باشد،که بتوانند اثرات ضد سرطانی خود را باچندین مکانیسم عمل نشان دهند. این ترکیبات با شروع از 4- آمینو بنزوئیک اسید اتیل استر سنتز شدند. از واکنش این ترکیب با هیدرازین هیدرات، ترکیب 4- آمینو بنزوییک اسید هیدرازید تهیه شد که توسط واکنش با آلدهیدهای مختلف ،مشتقات هیدرازون مربوطه تهیه شدند. از واکنش این محصولات با ایزوسیانات و ایزوتیوسیاناتهای مختلف، تحت شرایط کنترل شده؛ ترکیبات هدف با پتانسیل اثر ضدسرطان سنتز گردیدند.همچنین، مطالعات داکینگ برای لیگاندهای طراحی شده صورت گرفت.بدین صورت که: مولکولها بانرم افزار کم آفیس ترسیم شدند.بوسیله نرم افزارviwerlite مولکولهای آب خارج شدند.میزان تمایل اتصالات به جایگاه فعال آنزیم با کمک نرم افزار vinaبررسی شد. ساختار این مواد سنتز شده توسط طیف سنجی ft-ir, h-nmr, mass مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. که نتایج، تاکییدی بر خالص بودن ساختار ترکیبات سنتز شده بودند.همچنین نتایج داکینگ نشان میداد که ترکیات تمایل بالایی برای اتصال به آنزیم دارند. ترکیبات جدید سنتز شده با توجه به دو گروه فارماکوفر دی آریل اوره و هیدرازون می-توانند با چندین مکانیسم، پتانسیل اثر ضدسرطان را می توانند داشته باشند.واین ترکیبات قابلیت بسیار خوبی درمهار انزیم braf دارند.

مسدود کننده های کانال های کلسیمی شامل سه کلاس عمده فنیل آلکیل آمینها، بنزوتیازپینها و دی هیدرو¬پیریدینها می باشندکه تفاوت این داروها در ساختار مولکولی، محل اثر، مدل فعالیت و اثرات آنها بر عملکرد قلبی- عروقی در شرایط مختلف می باشد. قوی ترین گروه این ترکیبات، مشتقات دی هیدروپیریدین می باشند که معروف ترین آنها نیفدیپین است. در این مطالعه توانایی مشتقات جدید دی هیدروپیریدین در مهار کانال های کلسیمی مقایسه شد. هسته اصلی، ترکیب نیفیدیپین بود که گروه نیتروفنیل در موقعیت 4 آن با 1- متیل 2- متیل سولفونیل 5- ایمیدازولیل جایگزین شد، که باعث کاهش اثر نیفیدیپین گردید ودر استرهای متقارن، افزایش طول زنجیره متیلن در کربن 3 و 5، در صورتی که n<3 باشد، باعث کاهش فعالیت می شود و در صورتی که n>2 باشد، باعث افزایش فعالیت می شود. در استرهای نامتقارن فنیل آلکیل، وقتی که r2 گروه های کوچک مثل ch3 است، با افزایش طول زنجیره متیلن باعث افزایش فعالیت می شود. در ترکیباتی که (ch2)n آنها یکسان است و r2 گروه های کوچک مثل ch3 است، مشتقات فنیل فعال تر از سیکلو هگزیل است. فعال ترین ترکیب بین این ترکیبات ترکیبی است که n=2 و r2= me و r1= c6h5 می باشد. اثر انتخابی مشتقات دی هیدروپیریدین عمدتاً روی عروق بوده و اثر تضعیف کننده ی اندکی بر روی قدرت انقباضی قلب دارند. هدف از مطالعات qsar، پیدا کردن رابطه ای است که بین رفتار یک مولکول با پارامترهای ساختاری آن وجود دارد و همچنین شفاف سازی نحوه ارتباط بین خواص مولکول ها و ویژگی های ساختمانی آنها در پیش بینی رفتار مولکول های جدید بر اساس رفتار مولکول های مشابه. qsar می¬تواند برای خواص فیزیکی مانند حلالیت، هیدروفوبیسیته، نقطه جوش، تحرک یونی، فعالیت بیولوژیک برای سمیت ژنی، مواد سرطانزا و غیره استفاده شود و همچنین خواص بیولوژیکی مانند ic50 و خواص فیزیکوشیمیایی مانندخواص فضایی، هیدروفوبیسیته و الکترونی را پیش بینی کند. از کاربردهای دیگر qsar میتوان به محاسبه حلالیت، گرانروی، ثابت های بازی و اسیدی ترکیبات اشاره کرد.

مالتیپل اسکلروزیس یک بیماری التهابی خودایمنی سیستم اعصاب مرکزی است. در این بیماری، بر اثر ورود سلول های ایمنی و حمله به غشاء میلین آکسون سلولهای عصبی در مغز و نخاع و تخریب آن، عملکرد عصبی مختل می شود. مطالعات جدید نشان داده است که با مهار گیرنده های آدنوزینی a2a می توان از ورود سلول های لنفوسیت به مایع مغزی-نخاعی ممانعت به عمل آورد. تحقیقات بیانگر آن است که مشتقات کومارین دارای اثرات اثبات شده آنتاگونیستی بر روی رسپتورهای a2a می باشند. هدف از این پژوهش طراحی، سنتز ترکیبات حد واسط و مطالعات داکینگ مشتقات جدید کومارین با اثر احتمالی مهار رسپتور a2a می باشد. برای سنتز، از واکنش دو ترکیب 2-هیدروکسی-3-متوکسی- بنزآلدهید و مالونیک اسید ، ترکیب 8-متوکسی-3-کربوکسیلیک اسید- کومارین ساخته شد و سپس از ترکیب این محصول با اتیل کلروفرمات و سپس سدیم آزید، ساختار پایه موردنظر که ترکیب 3-ایزوسیاناتو 8-متوکسی کومارین می باشد، سنتز شد. با توجه به نتایج مطالعه داکینگ انجام شده، موثر بودن ترکیبات طراحی شده محتمل به نظر می رسد.