درد یکی از شایعترین علل مراجعه بیماران به پزشکان است و داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی(nsaids) هم اکنون یکی از پرمصرف ترین گروههای دارویی در درمان درد ، التهاب و تب مطرح هستند.با وجود کاربردهای فراوان داروهای فوق در کلینیک، به دلیل پاره ای محدودیتها از جمله عوارض گوارشی و کلیوی هنوز محققین در سراسر دنیا در حال مطالعه و تحقیق در جهت طراحی و سنتز داروهای ضد درد جدید هستند.در این تحقیق هدف سنتز مشتقات 4- تیازولیدینون از داروی ناپروکسن با اثر احتمالی ضد درد و ضد التهاب می باشد و هدف اصلی از تهیه این مشتقات دستیابی به ترکیباتی با اثر ضد دردی قویتر و عوارض جانبی کمتر نسبت به داروهای مورد کاربرد در کلینیک است. ? همانطور که در فصل کلیات اشاره شد یکی از مشکلات اساسی در استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی عوارض جانبی آنها می باشد که یکی از علل اصلی ایجاد این عوارض افزایش سطح لکوترینها در اثر مهار آنزیم سیکلواکسیژناز و هدایت اسید آراشیدونیک در مسیر لیپواکسیژناز است.و از طرفی تولید بنیان های آزاد مشتق از اکسیژن نیز همانند آنیون سوپراکسید که از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می شود با توجه به توضیحات بخش های قبل قادر است تولید سایر مولکولهای فعال مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال های هیدروکسیل را تحریک نماید.تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می بخشد. در این راستا، با هدف کاهش عوارض جانبی در داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی اقدام به سنتز ترکیبات با ساختار حلقه ی هتروسیکل 4-تیازولیدینون گردید.سنتز این ترکیبات بر اساس گزارش های زیادی که تاکنون در مورد اثر ضد درد و التهابی حلقه ی هتروسیکل 4-تیازولیدینون گزارش گردیده بود صورت گرفت. مطالعات اخیر نشان داده این حلقه می تواند مشتقاتی با کارایی ضد التهابی بالاتر و عوارض جانبی کمتر از دارو های رفرانس ایجاد نماید. برای رسیدن به این منظور با استفاده از مطالعاتی که از قبل صورت گرفته بود و موثر بودن مشتقات n-آریل هیدرازون ناپروکسن به عنوان ترکیب ضد درد و ضد التهاب، هیبریدی از 4-تیازولیدینون و n-آریل هیدرازون ناپروکسن طراحی شد تا این مشتقات جدید از لحاظ آثار ضد درد و ضد التهاب و عوارض گوارشی نسبت به داروهای رفرانس مورد ارزیابی فارماکولوژیک قرار بگیرند.مشتقات تیازولیدینون اثرات آنتی دژنراتیو هم نشان داده ا ند. با توجه به اینکه nsaidها به طور گسترده و طولانی مدت در درمان بیماری های التهابی به ویژه برای دردهای آرتریتی استفاده می شوند و بعضی ازnsaid ها احتمالا آسیب مفصلی را تسریع می کنند، این ترکیبات جدید می تواند راهگشای سنتز ترکیبات جدید ضد التهاب/آنتی دژنراتیو جهت درمان بیماری آرتریت باشد. انتخاب روشهای سنتز و شرایط واکنش بر اساس آزمایشات انجام گرفته در مطالعات قبلی بوده و با انجام عمل آزمون و خطا بهبود یافت. مرحله اول یعنی استریفیکاسیون از متانول به منظور استریفیه کردن و اسید سولفوریک غلیظ به عنوان کاتالیزور استفاده شده و به مدت 24 ساعت رفلاکس گردید. محصول با راندمان بالا بدست آمد. در مرحله دوم اثر حاصل از مرحله قبل در حلال متانول حل و با هیدرازین هیدرات وارد واکنش جانشینی هسته دوستی آسیل گردید. و هیدرازید حاصل با راندمان بالا بدست آمد. در مرحله سوم هیدرازید مرحله قبل در اتانول حل گردید و از hcl به عنوان کاتالیزور استفاده شد سپس آلدهید مربوط را به آن اضافه کرده و به مدت تقریباً 24 ساعت درمحیط آزمایشگاه بهم زده شد. سپس در مرحله چهارم هیدرازون های بدست آمده در تولوئن خشک حل (در حضور حرارت )وتیوگلیکولیک اسید و zncl2 (به عنوان کاتالیزور) اضافه گردید. به مدت 48 ساعت به وسیله دستگاه دین استارک رفلاکس شد.پایان واکنش در همه مراحل با روش tlc کنترل می شد. سپس حلال را با روتاری پرانده و به جسم مورد نظر آب و بی کربنات اضافه و به مدت 24 ساعت بهم زده شدو رسوب حاصل در نهایت صاف گردید ,محصول نهایی بوسیله کروماتوگرافی لایه نازک خالص شد. در پایان ساختمان مشتقات سنتزشده به کمک طیف سنجی mass,ft- ir,h- nmr تأیید شدند. در روش دیگر از تیوگلایکولیک اسید به عنوان هم حلال و هم واکنشگر استفاده شد نتیجه باز خیلی تفاوتی نداشت و جسمی روغنی همراه با ناخالصی البته کمی کمتر از روش های قبلی باقی می ماند که قابل تبدیل به حالت جامد به روش های قبلی نبود. از آنجا که وجود رطوبت مانع اتمام واکنش نهایی سنتز ترکیبات می شود,می بایست در سنتز آنها از حلال خشک و از deen stark trap استفاده نمود تا آب ایجاد شده در حین واکنش خارج شود.هدف از افزودن zncl2 خشک نیز جذب آب حاصل از واکنش است.با توجه به آنکه در اتمام واکنش نهایی اغلب با مشکل روبرو بود ,بدلیل مشاهده جذب سطحی بعضی ترکیبات نهایی به zncl2 و ایجاد رسوب روغنی در ته ظرف در همان ابتدای واکنش, تصمیم گرفته شد تا واکنش ها بدون zncl2 انجام شوند ولی با حذف آن نیز واکنش تمام نمی شد و جایگزینی zncl2 با alcl3 انیدر هم موفقیت آمیز نشد.در مرحله بعد حلال تولوئن با 1و4 دی اکسان و dmf به صورت جداگانه تعویض شد ولی تفاوتی مشاهده نشد.از حلال pg نیز در دمای 120 درجه استفاده شد که علت انتخاب آن عدم اختلاط آن با آب ایجاد شده در واکنش است ولی نتیجه ای حاصل نشد.افزایش زمان واکنش از 24 ساعت تا 72 ساعت هم نتیجه بخش نبود و طولانی شدن واکنش ها فقط باعث افزایش ناخالصی ها می شد.میزان تیو گلایکولیک اسید نیز از برابر مولی تا 6 برابر مولی هیدرازون مورد آزمون و خطا واقع شد که بهترین مقدار حدود 4 برابر مولی هیدرازون بدست آمد. در نهایت بررسی بیشتر در tlc نشان می داد که لکه ای که تصور میشد ماده اولیه است در بعضی حلال های واکنش در واقع ناخالصی بوده و واکنش ها تمام می شدند ولی ناخالصی قابل توجهی در آنها وجود داشت و بهترین فاز متحرک برای جدا سازی لکه ها دی کلرومتان/دی اکسان به نسبت 8/1 بودند.لازم به ذکر است ایجاد ناخالصی در واکنش و اجبار به استفاده از کروماتوگرافی در خالص سازی ترکیبات 5a-5e باعث کاهش راندمان واکنش ها گردید. در طیف nmr مشتق تیوفن وجود پیک تک شاخه در ناحیه 6.07 که متعلق به ch موجود در حلقه تیازولیدینون است نشانگر بسته شدن حلقه میباشد.بدلیل وجود ch دیگر در ساختمان اجسام که بدلیل ch3 متصل به آن بصورت 4 شاخه ظاهر میشود و تداخل آن با هیدروژن های ch2 موجود در ساختار تیازولیدینون پیک 4 شاخه ch و دو پیک 2 شاخه مربوط به ch2 ها به صورت پیچیده در ناحیه بین 3.5 تا 4 (ppm)دیده میشود. در طیف ir مشتقات در پیک مربوط به 2 گروه co دیده می شود که یکی بین 1700-1750 و دیگری بین 1650-1700 دیده میشوند که اولی مربوط به co موجود در حلقه است که بدلیل فشار حلقه بالاتر آمده و دومی مربوط به co آمیدی است که بدلیل رزونانس با ازت در رنج پایین تر آمده است

درد یکی از شایعترین علل مراجعه بیماران به پزشکان است و داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی(nsaids) هم اکنون یکی از پرمصرف ترین گروههای دارویی در درمان درد ، التهاب و تب مطرح هستند.با وجود کاربردهای فراوان داروهای فوق در کلینیک، به دلیل پاره ای محدودیتها از جمله عوارض گوارشی و کلیوی هنوز محققین در سراسر دنیا در حال مطالعه و تحقیق در جهت طراحی و سنتز داروهای ضد درد جدید هستند. مطالعات اخیر نشان داده که حلقه هتروسیکل 4-تیازولیدینون دارای آثار درمانی متعددی از جمله ضد درد و التهابی است.در مطالعه قبلی مشتقات هیدرازون از داروی ناپروکسن سنتز گردیدند که بعضی از آنها دارای اثرات ضددردی تا بیش از سه برابر داروی اصلی بودند.با توجه به آنکه میتوان از واکنش مشتقات هیدرازون با تیوگلیکولیک اسید حلقه تیازولیدینون را سنتز نمود در این تحقیق و در ادامه مطالعه قبلی وبا توجه به اصل هیبریداسیون مولکولی مشتقات جدید 4-تیازولیدینون از داروی ناپروکسن سنتز گردید . ترکیبات نهایی با شروع از ناپروکسن و تهیه استر ،هیدرازید و مشتقات هیدرازون آن و در نهایت از واکنش هیدرازون ها با تیوگلایکولیک اسید سنتز شدند.ساختار ترکیبات نهایی بوسیله طیف های mass,ir,h-nmr تایید شد.همانطور که در فصل کلیات اشاره شد یکی از مشکلات اساسی در استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی عوارض جانبی آنها می باشد که یکی از علل اصلی ایجاد این عوارض افزایش سطح لکوترینها در اثر مهار آنزیم سیکلواکسیژناز و هدایت اسید آراشیدونیک در مسیر لیپواکسیژناز است.و از طرفی تولید بنیان های آزاد مشتق از اکسیژن نیز همانند آنیون سوپراکسید که از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می شود با توجه به توضیحات بخش های قبل قادر است تولید سایر مولکولهای فعال مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال های هیدروکسیل را تحریک نماید.تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می بخشد. در این راستا، با هدف کاهش عوارض جانبی در داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی اقدام به سنتز ترکیبات با ساختار حلقه ی هتروسیکل 4-تیازولیدینون گردید.سنتز این ترکیبات بر اساس گزارش های زیادی که تاکنون در مورد اثر ضد درد و التهابی حلقه ی هتروسیکل 4-تیازولیدینون گزارش گردیده بود صورت گرفت. مطالعات اخیر نشان داده این حلقه می تواند مشتقاتی با کارایی ضد التهابی بالاتر و عوارض جانبی کمتر از دارو های رفرانس ایجاد نماید. برای رسیدن به این منظور با استفاده از مطالعاتی که از قبل صورت گرفته بود و موثر بودن مشتقات n-آریل هیدرازون ناپروکسن به عنوان ترکیب ضد درد و ضد التهاب، هیبریدی از 4-تیازولیدینون و n-آریل هیدرازون ناپروکسن طراحی شد تا این مشتقات جدید از لحاظ آثار ضد درد و ضد التهاب و عوارض گوارشی نسبت به داروهای رفرانس مورد ارزیابی فارماکولوژیک قرار بگیرند.مشتقات تیازولیدینون اثرات آنتی دژنراتیو هم نشان داده ا ند. با توجه به اینکه nsaidها به طور گسترده و طولانی مدت در درمان بیماری های التهابی به ویژه برای دردهای آرتریتی استفاده می شوند و بعضی ازnsaid ها احتمالا آسیب مفصلی را تسریع می کنند، این ترکیبات جدید می تواند راهگشای سنتز ترکیبات جدید ضد التهاب/آنتی دژنراتیو جهت درمان بیماری آرتریت باشد. انتخاب روشهای سنتز و شرایط واکنش بر اساس آزمایشات انجام گرفته در مطالعات قبلی بوده و با انجام عمل آزمون و خطا بهبود یافت. مرحله اول یعنی استریفیکاسیون از متانول به منظور استریفیه کردن و اسید سولفوریک غلیظ به عنوان کاتالیزور استفاده شده و به مدت 24 ساعت رفلاکس گردید. محصول با راندمان بالا بدست آمد. در مرحله دوم اثر حاصل از مرحله قبل در حلال متانول حل و با هیدرازین هیدرات وارد واکنش جانشینی هسته دوستی آسیل گردید. و هیدرازید حاصل با راندمان بالا بدست آمد. در مرحله سوم هیدرازید مرحله قبل در اتانول حل گردید و از hcl به عنوان کاتالیزور استفاده شد سپس آلدهید مربوط را به آن اضافه کرده و به مدت تقریباً 24 ساعت درمحیط آزمایشگاه بهم زده شد. سپس در مرحله چهارم هیدرازون های بدست آمده در تولوئن خشک حل (در حضور حرارت )وتیوگلیکولیک اسید و zncl2 (به عنوان کاتالیزور) اضافه گردید. به مدت 48 ساعت به وسیله دستگاه دین استارک رفلاکس شد.پایان واکنش در همه مراحل با روش tlc کنترل می شد. سپس حلال را با روتاری پرانده و به جسم مورد نظر آب و بی کربنات اضافه و به مدت 24 ساعت بهم زده شدو رسوب حاصل در نهایت صاف گردید ,محصول نهایی بوسیله کروماتوگرافی لایه نازک خالص شد. در پایان ساختمان مشتقات سنتزشده به کمک طیف سنجی mass,ft- ir,h- nmr تأیید شدند. در روش دیگر از تیوگلایکولیک اسید به عنوان هم حلال و هم واکنشگر استفاده شد نتیجه باز خیلی تفاوتی نداشت و جسمی روغنی همراه با ناخالصی البته کمی کمتر از روش های قبلی باقی می ماند که قابل تبدیل به حالت جامد به روش های قبلی نبود. از آنجا که وجود رطوبت مانع اتمام واکنش نهایی سنتز ترکیبات می شود,می بایست در سنتز آنها از حلال خشک و از deen stark trap استفاده نمود تا آب ایجاد شده در حین واکنش خارج شود.هدف از افزودن zncl2 خشک نیز جذب آب حاصل از واکنش است.با توجه به آنکه در اتمام واکنش نهایی اغلب با مشکل روبرو بود ,بدلیل مشاهده جذب سطحی بعضی ترکیبات نهایی به zncl2 و ایجاد رسوب روغنی در ته ظرف در همان ابتدای واکنش, تصمیم گرفته شد تا واکنش ها بدون zncl2 انجام شوند ولی با حذف آن نیز واکنش تمام نمی شد و جایگزینی zncl2 با alcl3 انیدر هم موفقیت آمیز نشد.در مرحله بعد حلال تولوئن با 1و4 دی اکسان و dmf به صورت جداگانه تعویض شد ولی تفاوتی مشاهده نشد.از حلال pg نیز در دمای 120 درجه استفاده شد که علت انتخاب آن عدم اختلاط آن با آب ایجاد شده در واکنش است ولی نتیجه ای حاصل نشد.افزایش زمان واکنش از 24 ساعت تا 72 ساعت هم نتیجه بخش نبود و طولانی شدن واکنش ها فقط باعث افزایش ناخالصی ها می شد.میزان تیو گلایکولیک اسید نیز از برابر مولی تا 6 برابر مولی هیدرازون مورد آزمون و خطا واقع شد که بهترین مقدار حدود 4 برابر مولی هیدرازون بدست آمد. در نهایت بررسی بیشتر در tlc نشان می داد که لکه ای که تصور میشد ماده اولیه است در بعضی حلال های واکنش در واقع ناخالصی بوده و واکنش ها تمام می شدند ولی ناخالصی قابل توجهی در آنها وجود داشت و بهترین فاز متحرک برای جدا سازی لکه ها دی کلرومتان/دی اکسان به نسبت 8/1 بودند.لازم به ذکر است ایجاد ناخالصی در واکنش و اجبار به استفاده از کروماتوگرافی در خالص سازی ترکیبات 5a-5e باعث کاهش راندمان واکنش ها گردید. در طیف های nmr مشتقات فوران و فنیل وجود پیک تک شاخه در ناحیه بین 5.5 تا 6(ppm? که متعلق به chموجود در حلقه تیازولیدینون است،نشانگر بسته بودن این حلقه می باشد . بدلیل وجود chدیگر در ساختمان اجسام که بدلیل ch3 متصل به آن بصورت 4 شاخه ظاهر می شود و تداخل آن با هیدروژن های ch2 موجود در ساختار تیازولیدینون ،پیک 4 شاخه ch و دو پیک دو شاخه مربوط به ch2 ها بصورت پیچیده (multiplet? در ناحیه بین 3.5 تا 4(ppm? دیده می شوند. در طیف ir مشتقات دو پیک مربوط به دو گروه c=o دیده می شود یکی بین 1750-1700 و دیگری بین1700-1650 دیده می شوند و اولی مربوط به c=o موجود در حلقه است که بدلیل فشار حلقه بالاتر آمده و دومی مربوط به c=o آمیدی است که بدلیل رزونانس با ازت و بودن در زنجیر پایین تر آمده است.

نتیجه گیری تمام ترکیبات نهایی از طریق کریستالیزاسیون خالص شدند و ساختار آنها با ir،nmr،mass تایید شد. به علت حضور فارماکوفور بنزودیازپین - تیازولیدینون ، در ترکیبات نهایی ، اثرات ضد تشنجی آنها بسیار محتمل است. مقدمه و اهداف : اگرچه داروهای ضدصرع بسیاری در بازار دارویی دنیا وجود دارد ، هنوز میلیونها نفر در دنیا از صرع غیر قابل کنترل و عوارض داروهای موجود رنج می برند. بنزودیازپین ها ترکیبات موثری هستند که عوارض جانبی شان مصرف دراز مدت آنها را محدود کرده است. به علاوه مشتقات تیازولیدینون ، ترکیبات جدیدی هستندکه اثر ضد تشنجی آنها به اثبات رسیده است. بنابراین در این پروژه ، به امید دستیابی به ترکیبات موثرتر و کم عارضه تر، به سنتز مشتقات جدید هیبریدی بنزودیازپین – تیازولیدینون اقدام شد. روش کار هیدرازید حد واسط(5)با استفاده از روش های شناخته شده، سنتز شد.واکنش ترکیب 5 با آلدهیدهای مختلف ، منجر به تولید مشتقات متفاوت هیدرازون شد(6a-6g).واکنش هیدرازون ها با تیوگلایکولیک اسیدمنجر به تولید مشتقات 4-تیازولیدینون گردید در مرحله اول از سدیم هایدراید ،2-کلروبنزوئیک اسید و 2-کلرو فنل استفاده شد. بعد از 4 ساعت رفلاکس مجموعه ی ترکیبات ذکر شده تحت گاز نیتروژن ،محصولی با راندمان 72% بدست آمد.در مرحله دوم یعنی استریفیکاسیون،از متانول به عنوان حلال و همچنین عامل استریفیه کننده و از اسیدسولفوریک غلیظ به عنوان کاتالیزور استفاده شد.بعد از 2 ساعت رفلاکس ،محصولی با راندمان 80% بدست آمد.در مرحله سوم، استر حاصل از مرحله قبل ، بعد از حل شدن در اتانول96 ، با هیدرازین هیدرات وارد واکنش جانشینی هسته دوستی آسیل گردید. بعد از 24 ساعت به هم زدن در دمای آزمایشگاه محصولی با راندمان 91% بدست آمد.در مرحله ی چهارم، هیدرازید، بعد از انحلال در اتانول96 و در حضور 2 قطره اسیدکلریدریک،در دمای آزمایشگاه با آلدهیدهای مختلف واکنش داده شد تا مشتقات متفاوت هیدرازون سنتز شوند.این واکنش طی24 ساعت به هم زدن در دمای محیط انجام گرفت. در مرحله ی پنجم بعد از افزودن zncl2(به عنوان رطوبت گیر) وتیوگلایکولیک اسید به هیدرازون حل شده در تولوئن خشک، محصول نهایی حاصل شد.این واکنش با استفاده از دین استارک و بعد از 48 ساعت رفلاکس انجام گردید. سپس محصول روغنی حاصل بااضافه کردن محلول سدیم بیکربنات 10%وآب مقطر و هم خوردن به مدت 24 ساعت در ظرف یخ، به صورت رسوب ،جدا و صاف شد. در پایان ، ساختمان ملکولی مشتقات سنتزشده به کمک طیف سنجی mass spectra, ir, nmr ، تأیید شد. در طیف ir ترکیبات نهایی با توجه به آنکه در این ترکیبات 2 گروه کربونیل وجود دارد،پیک هر دو گروه مشاهده شد.در این ترکیبات،یک پیک کربونیل بالای 1700 دیده شد که متعلق به کربونیل حلقه تیازولیدینون می باشد و علت بالاتر آمدن آن،قرار داشتن در حلقه ی 5 عضوی و تحت فشار بودن آن است.هم چنین،یک پیک بالای 1650 دیده شد که متعلق به کربونیل آمیدی موجود در ساختار ترکیبات نهایی است که به دلیل رزونانس با ازت مجاور ،در این ناحیه دیده می شود. در طیف h-nmr ترکیبات نهایی،پیک 3 هیدروژن به عنوان شاخصه های اصلی تشکیل حلقه تیازولیدینون دیده می شوندکه یکی به صورت تک شاخه در حدود 6ppm مربوط به هیدروژن تیازولیدینون موجود در ناحیه 2(متصل به حلقه آروماتیک)است.در ناحیه بین 3.5-4ppm هم دو پیک دو شاخه،با ثابت کوپلاژ ژمینال حدود 15 دیده می شود که مربوط به ch2 موجود در ناحیه 5 حلقه تیازولیدینون است. باتوجه به اینکه ساختارهای سنتز شده، 2 فارماکوفر ضد تشنج، یعنی حلقه 4- تیازولیدینون و ساختار 2- فنوکسی فنیل را دارا می باشند، موثربودن آنها بعنوان عوامل ضد تشنج محتمل بنظر می رسد.

1-1- ضرورت اهمیت موضوع : حدود 1% مردم جهان مبتلا به صرع می باشند.صرع بعد از سکته ی مغزی، شایعترین بیماری سیستم عصبی مرکزی است. اگرچه با درمان استاندارد در 80% موارد می توان حملات تشنجی را کنترل نمود، میلیون ها نفر صرع کنترل نشده دارند. صرع یک بیماری مزمن با مجموعه ای از علائم ناهمگون است، که مشخصه ی آن حملات تشنجی عودکننده می باشد. این رویداد ناشی از تخلیه ی غیرطبیعی نورون های سیستم عصبی مرکزی است. علل حملات تشنجی متعدد بوده و بیماری های گوناگون عصبی از مننژیت تا نئوپلاسم و ضربه های مغزی را دربر می گیرد. در معدودی از افراد، وراثت عامل اصلی ایجاد بیماری، به شمار می رود. فقط 3/2 بیماران، به داروهای ضدصرع موجود پاسخگو می باشند.گروهی از بیماران صرعی، به بسیاری از داروهای موجود مقاوم هستند. در اطفال برخی از سندرم های تشنجی که با آسیب پیشرونده ی مغزی همراه اند، با دشواری های بسیاری درمان می شوند. در بزرگسالان، برخی از تشنجات partial ، به دارودرمانی مقاوم هستند. برخی از انواع سندرم های تشنجی به جراحی پاسخ داده و گروهی نیز به تحریک عصب واگ پاسخ می دهند. علاوه برآنچه عنوان شد، داروهای ضدصرع موجود عوارض فراوانی به همراه دارند ؛ فنی توئین: دوبینی، آتاکسی، هیپرپلازی لثه و هیرسوتیسم؛ کاربامازپین: دوبینی، آتاکسی، آنمی آپلاستیک و آگرانولوسیتوز؛ والپروات: سمیت کبدی و... . تراتوژنیسیته ی داروهای ضدصرع، مسئله ای بسیار مهم است. مطالعات نشان داده، فرزندان مادرانی که در دوران بارداری، داروهای ضدصرع دریافت می کنند،2 برابر بیشتر از سایر نوزادان در معرض ناهنجاری های مادرزادی می باشند. به عنوان مثال، مصرف فنی توئین در دوران بارداری سبب بروز سندرم هیدانتوئین جنینی می شود، سندرم های مشابهی نیز در مورد فنوباربیتال و کاربامازپین گزارش شده است. والپروات در ایجاد ناهنجاری خاصی تحت عنوان spina bifida نقش دارد. با توجه به موارد یاد شده، همچنان تلاش ها برای دستیابی به داروهای جدید ضدصرع با طیف اثرات وسیع در سندرم های مختلف تشنجی و عوارض جانبی و تراتوژنیسیته ی به مراتب کمتر، ادامه دارد. بیان مسئله : با توجه به جمعیت مبتلا به سندرم های مختلف تشنجی و عدم پاسخگویی مناسب به درمان با داروهای ضدصرع موجود و در مواردی حتی مقاومت به رژیم درمانی مورد استفاده، تلاش برای طراحی و سنتز داروهای جدید با قدرت اثر بیشتر بطور گسترده ای ادامه دارد. از سوی دیگر، بروز عوارض جانبی آزاردهنده و در مواردی تهدید کننده ی حیات، و ایجاد تراتوژنیسیته که کنترل صرع را در دوران بارداری با مشکل مواجه می کند، نشانگر نیاز به طراحی عوامل جدید با فعالیت ضدتشنجی مطلوب و عوارض ناخواسته ی کمتر می باشد. 1هدف : همان طور که پیش از این ذکر شد، علی رغم اینکه تا کنون دسته های دارویی متعددی بر ضد بیماری صرع وارد بازار دارویی جهان شده است، اما متاسفانه عوارض جانبی این داروها از یک طرف و صرع های مقاوم به درمان از سوی دیگر، سبب تلاش برای دست یابی به داروهای جدید برای درمان سندرم های مختلف تشنجی، توسط محققان شده است. تا کنون مشتقات تیازولیدینون بسیار زیادی با تغییر ساختار حلقه های آریل یا استخلاف های آنها سنتز گردیده است، که برخی توانسته اند آثار ضدتشنجی مناسبی نشان دهند. از آن جا که ساختار فنوکسی فنیل دارای آثار اثبات شده ضد تشنج است،به نظر می رسد طراحی ساختاری هیبریدشده از فنوکسی فنیل و حلقه ی 4-تیازولیدینون، می تواند راهگشای تهیه ترکیبات موثرتر ضدتشنج باشد. بنابراین در این تحقیق به طراحی و سنتز مشتقات 4-تیازولیدینون و بررسی ویژگی های اتصالی آنها، با 4 گیرنده ی دخیل در پاتوژنز تشنج (na channel, gaba-at, ampa, nmda) پرداخته شده است.

داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی از پرمصرف ترین دسته های دارویی در درمان درد و التهاب وتب می باشند اما عوارض جانبی آنها از جمله عوارض گوارشی و کلیوی، استفاده از این داروها را محدودمی کند. یکی از مهمترین عوامل در ایجاد این عوارض جانبی، مهار آنزیم های سیکلواکسیژناز و در نتیجه مهارسنتز پروستاگلاندین های محافظ می باشد. علاوه بر این، اثرات مخرب برخی از داروهای nsaid بر دستگاه گوارش ناشی از طبیعت اسیدی آنهاست. از اینرو، مطالعه روی سنتز ترکیبات جدید با کارایی بالاتر و عوارض کمتر، از اهمیت بالایی برخوردار است.از آنجا که ساختار پایه ی فنامات دارای آثار اثبات شده ی ضد درد و التهاب است(همانند داروهایی مثل مفنامیک اسید) به نظر می رسد قرار دادن سیستم حلقوی thiazolotriazole در یک ساختار شبه فنامات می تواند راهگشای تهیه ی ترکیبات موثر تر ضد التهاب و ضد درد باشد.لذا در این تحقیق اثر ضددردی مشتقات جدید سنتز شده تیازولوتریازول با استفاده از writhing القاشده به وسیله ی استیک اسید در موش های سوری نر مورد بررسی قرار گرفته است. به این منظور حیوانات در گروه کنترل ،حامل داروها یعنی tween 80 در نرمال سالین( w/v 4%) و در گروه استاندارد, سوسپانسیون مفنامیک اسید با دوز 30 mg/kg و در گروه تست, سوسپانسیون ترکیبات سنتز شده را، با دوز معادل مولی30 mg/kg))مفنامیک اسید در حامل، به صورت داخل صفاقی دریافت کردند. پس از 30 دقیقه محلول اسید استیک 0. 6 % به میزان 10 ml/kgاز راه داخل صفاقی به موش ها تزریق شد و تعداد انقباضات شکمی آنها، طی مدت 30 دقیقه، شمارش گردید. داده ها به وسیله نرم افزار spss و تست one-way anova و آزمون tukey مورد آنالیز آماری قرار گرفت و نتایج نشان داد که همه ی ترکیبات مورد مطالعه به جز ترکیب شماره ی 14، نسبت به گروه کنترل دارای اثرات ضددردی معنی دار بودند(p<0.001) و در مقایسه با مفنامیک اسید،ترکیبات 2,3, 4,6 ,7,9,11 و12 اثرات ضددردی بیشتر و معنی دار داشتند p<0.001 ) ) که در این بین، ترکیبات3,7 و11با فعالیت نسبی به ترتیب 94/1,82/1و82/1 دارای بیشترین اثرات ضددردی بودند.

داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی به عنوان یکی از پر مصرف ترین گروه های دارویی در درمان درد و التهاب و تب مطرح هستند. این داروها از طریق مهار غیر اختصاصی دو ایزوفرم آنزیم سیکلواکسیژناز (cox–2وcox–1) و در نتیجه مهار سنتز پروستاگلاندینها عمل می کنند. اما عوارض جانبی آنها ـ از جمله عوارض گوارشی ـ استفاده از این داروها را محدود می کند. یکی از مهمترین عوامل در ایجاد این عوارض جانبی مهار سنتز پروستاگلاندین های محافظ می باشد، از اینرو مطالعه روی سنتز ترکیبات جدید با کارایی بالاتر و عوارض کمتر از اهمیت بالایی برخوردار است. با توجه به آنکه مطالعات اخیر نشان داده که حلقه 4-تیازولیدون دارای اثرات ضد درد و ضد التهاب می باشد و همینطور ساختار پایه شبه فنامات 2-(فنیل تیو) بنزوییک اسید دارای خواص ضد درد و التهاب می باشد لذا در این تحقیق و در ادامه مطالعات قبلی تصمیم گرفته شد با کمک اصل هیبریداسیون مولکولی مشتقاتی که هیبریدی از هر دو ساختار ذکر شده هستند سنتز گردند که احتمالا کارایی وقدرت بیشتر و عوارض کمتری داشته باشند. ابتدا از واکنش 2-مرکاپتو بنزوئیک اسید ]1[ و بروموبنزن ]2[ ، 2- (فنیل تیو) بنزوئیک اسید]3[ سنتز شد. سپس اسید ]3[ به استر ]4[ و به دنبال آن به هیدرازید ]5[ تبدیل شد .از واکنش ]5[ با آلدهیدهای مختلف حد واسط هیدرازون ]18-6[ حاصل شد.از واکنش ترکیبات ]18-6[ با تیوگلی کولیک اسید مشتقات تیازولیدینون نهایی]31-19[ سنتز گردیدند. ساختمان مولکولی مشتقات سنتز شده توسط طیف سنجی رزونانسی مغناطیس هسته و مادون قرمز و طیف سنجی جرمی مورد تائید قرار گرفتند.

داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی به عنوان یکی از پر مصرف ترین گروه های دارویی در درمان درد و التهاب و تب مطرح هستند. این داروها از طریق مهار غیر اختصاصی دو ایزوفرم آنزیم سیکلواکسیژناز (cox–2وcox–1) و در نتیجه مهار سنتز پروستاگلاندینها عمل میکنند. اما عوارض جانبی آنها ـ از جمله عوارض گوارشی ـ استفاده از این داروها را محدود میکند.یکی از مهمترین عوامل در ایجاد این عوارض جانبی مهار سنتز پروستاگلاندین های محافظ می باشد، از اینرو مطالعه روی سنتز ترکیبات جدید با کاراییبالاتر و عوارض کمتر از اهمیت بالایی برخوردار است. با توجه به آنکه مطالعات اخیر نشان داده که حلقه 4-تیازولیدون دارای اثرات ضد درد و ضد التهاب می باشدو همینطور ساختار پایه شبه فنامات 2-(فنیل تیو)بنزوییک اسید دارای خواص ضد درد و التهاب می باشد،در این تحقیق و در ادامه مطالعات قبلی تصمیم گرفته شد با کمک اصل هیبریداسیون مولکولی مشتقاتی که هیبریدی از هر دو ساختار ذکر شده هستند سنتز گردندکه احتمالا کارایی وقدرت بیشتر و عوارض کمتری داشته باشند. شروع واکنش ها با 2-مرکاپتو بنزوییک اسید و بر طبق مراحل موجود هیدرازون های 2-فنیل تیو بنزوییک اسید سنتز شد و همچنین ترکیبات هدف توسط واکنش با تیو گلایکولیک اسید آماده شدند. ساختمان مولکولی مشتقات سنتز شده توسط طیف سنجی رزونانسی مغناطیس هسته و مادون قرمز و طیف سنجی جرمی مورد تائید قرار گرفتند.

داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی یکی از پر مصرف ترین گروه های دارویی در درمان درد و التهاب و تب مطرح هستند. اما عوارض جانبی آنها از جمله عوارض گوارشی و کلیوی استفاده از این داروها را محدود می کند. یکی از مهمترین عوامل در ایجاد این عوارض جانبی، مهار آنزیم های سیکلواکسیژناز و سنتز پروستاگلاندین های محافظ می باشد، علاوه بر این، اثرات مخرب برخی از داروهای nsaids بر دستگاه گوارش ناشی از طبیعت اسیدی آنهاست. از اینرو مطالعه روی سنتز ترکیبات جدید با کارایی بالاتر و عوارض کمتر از اهمیت بالایی برخوردار است. در طی این تحقیق اثر ضدالتهابی مشتقات جدید سنتز شده تیازولوتریازول مورد بررسی قرار گرفته است. اثرات ضد التهابی نمونه ها بروش carrageenan induced rat paw edema test ارزیابی شد. به این منظور 60 دقیقه بعد از تزریق داخل صفاقی حامل tween4%)) برای گروه کنترل، مفنامیک اسید با دوز 30mg/kg بعنوان داروی رفرانس و مشتقات با دوز معادل مولی مفنامیک اسید،تزریق محلول تازه تهیه شده ی کاراژینان 1 درصد در n.s به صورت زیر جلدی در کف پای راست موشهاصورت گرفت. ضخامت پای راست بلافاصله پس از تزریق کاراژینان و هر 60 دقیقه بمدت 5 ساعت اندازه گیری شد. فعالیت ضدالتهابی بصورت ضخامت تورم(swelling in thickness)در مقایسه با گروه کنترل بیان شد. بررسی آثار ضد التهاب مشتقات جدید سنتز شده تیازولوتریازول نشان داد که همه آنها دارای اثرات ضد التهابی در مقایسه با گروه کنترل بوده و مشتقات 4-no2،4oh،4clو4br در اثرات ضدالتهابی همچون داروی رفرانس ویا موثرتر از داروی رفرانس (مفنامیک اسید) بودند.

در این پروژه مشتقات جدیدی از 2-آمینو-1-آریلیدین آمینو ایمیدازول با استفاده از واکنش آمینوگوانیدین بی کربنات و مشتقات نیتروبنزآلدئید به همراه مشتقات مختلف برومواستوفنون ها که تشکیل ایمیدازول هایی را دادند، ستتز شدند، که این دسته از ترکیبات دارای خاصیت احتمالی ضد سرطان می باشند. ایمیدازول ها جزء گروهی از ترکیبات هتروکسیل بوده و بنا به ساختاری که دارند در بسیاری از ملکول های مهم زیستی گنجانده شده اند و این حلقه ها نقش مهمی در بسیاری از داروها دارند و هم چنین خواص بیولوژیکی و آنتی بیوتیکی قوی آنها در بعضی موارد جزء داروهای موثر در شیمی درمانی نیز بوده است. ترکیبات بدست آمده در دو مرحله بازی و اسیدی سنتر شدند که دارای هسته ایمیدازولی بوده و هم چنین دارای ساختار جدید در قسمت آریلی می باشد. محصولات بدست آمده با روش های طیف سنجی ftir، h-nmr بررسی ساختاری شدند که نتایج حاصل از طیف سنجی در تمام موارد ساختار و درجه خلوص آن ها را تأیید نموده است.

داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی یکی از پر مصرف ترین گروه های دارویی در درمان درد و التهاب و تب مطرح هستند. اما عوارض جانبی آنها از جمله عوارض گوارشی و کلیوی استفاده از این داروها را محدود می کند. یکی از مهمترین عوامل در ایجاد این عوارض جانبی، مهار آنزیم های سیکلواکسیژناز و سنتز پروستاگلاندین های محافظ می باشد، علاوه بر این،اثرات مخرب برخی از داروهای nsaids بر دستگاه گوارش ناشی از طبیعت اسیدی آنهاست. از اینرو مطالعه روی سنتز ترکیبات جدید با کارایی بالاتر و عوارض کمتر از اهمیت بالایی برخوردار است. در طی این تحقیق اثر ضدالتهابی مشتقات جدید سنتز شده 4-تیازولینون مورد بررسی قرار گرفته است. اثرات ضد التهابی نمونه ها بروش carrageenan induced rat paw edema test ارزیابی شد. به این منظور 60 دقیقه بعد از تزریق داخل صفاقی نمونه ها یا حامل tween4% به تنهایی برای گروه کنترل، مفنامیک اسید با دوز 30mg/kg بعنوان داروی رفرانس و مشتقات با دوز معادل30mg/kg به صورت ip انجام شد. تزریق محلول تازه تهیه شده ی کاراژینان 1 درصد در n.s زیر جلدی در کف پای راست موشهاصورت گرفت. ضخامت پای راست بلافاصله پس از تزریق کاراژینان و هر 60 دقیقه بمدت 5 ساعت اندازه گیری شد. فعالیت ضدالتهابی بصورت درصد مهار ادم در مقایسه با گروه کنترل بیان شد. بررسی آثار ضد التهاب مشتقات جدید سنتز شده 4-تیازولینون در مقایسه با مفنامیک اسید نشان داد که همه آنها دارای اثرات ضد التهابی در مقایسه با گروه کنترل بوده و مشتقات 2-clو 2,6-di-cl و4-och3 دارای اثرات ضدالتهابی همچون داروی رفرانس ویا موثرتر از داروی رفرانس (مفنامیک اسید) بودند.

آنومرهای مختلف ترکیب های نوکلئوزیدی دارای فعالیت وخواص دارویی متفاوت هستند.مشخص شده است که آنومرهاییک ترکیب دارای خواصالکترونی؛ الکترواستاتیکی وفضایی گوناگون هستند. باتوجه به این امر،دراین تحقیق?خواصالکترونی؛ الکترواستاتیکی وفضایی ترکیب های گوناگوننوکلئوزیدی(مانند: بریوودینو یدوکسوریدین)مورد بررسی قرارگرفت.ساختارهای مختلف بریووودین( ترکیب شماره 1) ویدوکسوریدین (ترکیب شماره2 ) با استفادهاز روش آغازین بهینه شدند و انرژی آزاد گیبس، آنتالپی ، آنتروپی، ممان دوقطبی متانظر آنها وانرژی پایداری مرتبط با انتقالات الکترونی محاسبه گردیدنتایح حاصل از روش b3lyp6-31g* نشان می دهد که در ترکیب 1و2،پایدارترین صورتبندی ،ایزومر آلفا است.نتایج حاصل از تحلیل nbo نشان می دهد که اثر آنومری حاصل از انتقالات الکترونی بین ایزومر های آلفا به بتا ،در ترکیب 1 و 2 افزایش می یابد ولی در ترکیب 2 تفاوت قابل توجهی بین آنها مشاهده نمی شود.انتقالات الکترونی ایجاد کننده پیوند هیدروژنی درون مولکولی در دو ترکیب 1 و2 نشان می دهد که ایزومر بتا در هر دو ترکیب پیوند هیدروژنی درون مولکولی ضعیف تری داردو نیز به دلیل ممان دوقطبی کم تر ایزومر بتا در هر دو ترکیب،ٍ پیوند مناسب تر و قوی تری با رسپتور (تیمیدین کیناز ویروس هرپس سیمپلکس)برقرار می کند.فعالیت بیشتر ایزومر بتا نسبت به ایزومر الفا را تأیید کرد.

سیتالوپرام یک داروی ضد افسردگی و از دسته ssriهاست که به دو شکل مخلوط راسمیک rو sو با دوز مصرفی 40 mg برای فرمr و 20 mg برای فرم s در دسترس است و از طریق مهار بازجذب سروتونین به میزان محسوس تر و دوپامین و نوراپی نفرین به میزان کم تر اثرات ضد افسردگی خود را اعمال می کند. این دارو در بدن به میزان 80 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود و به علاوه به طور ویژه ای توسط کبد متابولیزه می شود تا جایی که غلظت استاندارد دارو در خون برای مخلوط راسمیک به 100 تا 250 ng و برای فرم escitalopram به 50 تا 130 ng در هر میلی لیتر پلاسما می رسد. در این مطالعه از روش میکرواستخراج فاز مایع با استفاده از فیبر توخالی به همراه کروماتوگرافی مایع با عملکرد بالا و دتکتور uv جهت پیش تغلیظ و شناسایی سیتالوپرام در پلاسما و ادرار استفاده شد. سیتالوپرام با pka=9.59 در 10 میلی لیتر از نمونه حل شده با ph=10.5 و توسط حلال استخراجی n-اکتانول وارد منافذ ریز فیبر توخالی می شود و بعد به داخل فاز گیرنده با ph=3 می شود. این استخراج به علت تفاوت ph بین داخل و خارج غشای فیبر توخالی است. در این مطالعه فاکتورهای مؤثر در میکرواستخراج شامل ph فاز دهنده و فاز گیرنده، نوع حلال آلی، میزان نمک، دمای فاز دهنده، زمان استخراج و سرعت هم زدن بررسی و بهینه شد. پس از استخراج دارو با شرایـط بهینـه فاز دهنـده با ph=10.5و فاز گیـرنده با ph=3، حلال آلی n- اکتانول، زمان استخراج 50 دقیقه، دمای 25 درجه سانتیگراد، دور همزن 750 و میزان نمک 5%، فاکتور پیش تغلیظ 106 و حد تشخیص ng/ml 50، انحراف معیار استاندارد در یک روز کاری 3% و انحراف استاندارد نسبی در چند روز کاری متوالی 5/3% حاصل شد. (1)

با وجود توسعه بسیار در علوم دارویی و ایجاد شیوههای نوین درمانی؛ اما همچنان درمان اقسام مختلف بیماری سرطان بدلیل مشکلات بسیار در روند بهبود این بیماری، در صدر تحقیقات پزشکی قرار دارد. از جمله داروهای جدیدی که اخیرا وارد بازار دارویی جهان شده اند؛ ترکیبات با ساختار تیواوره و اوره هستند مثال: (سورافنیب). این ترکیبات بدلیل داشتن مکانیسم عمل چند آنزیمی پیشرفتهای بسیاری را در درمان سرطان بهمراه داشته اند. مکانیسم اثر این ترکیبات با مهار آنزیمهای اساسی در مسیر آبشاری و انواع تیروزین کینازها سرطان از جمله توپوایزومراز ii گزارش شده است. از آنجایی که vegfr و raf kinase مانند این ترکیبات بصورت غیرانتخابی عمل میکنند، سبب ایجاد عوارض بسیاری میشوند. بنابراین در این پروژه تلاش شد که با بهینه سازی ساختار مولکولی ترکیبات تیواورئیدی و اورئیدی؛ براساس ساختار فضایی آنزیمهای اساسی تعریف شده در مسیر سرطان، علاوه بر بهبود میزان اثربخشی؛ از عوارض آنها نیز کاسته شود. از واکنش-4 آمینو بنزوئیک اسید (بنزوکائین) بعنوان ترکیب آغازین با هیدرازین هیدرات در اتانول مطلق در دمای محیط ترکیب-4 آمینو بنزوئیک اسید هیدرازید حاصل شد که توسط واکنش با پنج ترکیب آلدهیدی شامل-3 نیترو و-3 کلرو در حضور مقادیر کاتالیت هیدروکلروریک اسید در دمای محیط، ترکیبات با پایه 4- آمینو فنیل هیدرازون ساخته شدند. سپس بوسیله واکنش این محصولات با ایزوتیوسیاناتها و ایزوسیانات های آروماتیک در شرایط کنترل شده دمایی و رطوبتی؛ ترکیبات هدف با ساختار -n,nدی آریل اوره و تیواوره بدست آمدند. ساختار و خلوص ترکیبات هدف از طریق تست کروماتوگرافی لایه نازک (tlc)، تعیین نقطه ذوب و طیف سنجی های h1-nmr، ft-ir وmass بررسی گردید. وجود پیک 1190 در ft-ir دلیل بر وجود c=s و حفظ ساختار تیواوره ای میباشد. وجود پروتون بین ناحیه 8.5-8 (ppm) در طیف h- nmr نشانگر هیدروژن ایمینی و تشکیل هیدرازون میباشد. سپس با استفاده از نرم افزارvina autodock مشابهت ساختار ترکیبات نهایی و نحوه اتصال مولکول با پروتئین سایت اثر (vegfr-2) مورد ارزیابی قرار گرفت. با توجه به نتایج حاصل از طیف سنجی و آنالیز داده ها و بدلیل داشتن بخش موثره تیواوره و اوره در کنار ساختارn -آسیل هیدرازون بعنوان تقویت کننده اثر؛ احتمالا ترکیبات نهایی جهت هدف در نظر گرفته شده قابل قبول بوده، تا توسط تست های invitro جهت اثر ضدسرطان قرار گیرند.

بدلیل عوارض وسیع داروهای ضد سرطان، لازم است داروهای ضدسرطان جدید با کارایی بالا و سمیت کم سنتز شوند. پیشرفت های اخیر در معرفی ترکیباتی که دارای چند سایت هدف در سلول می باشند می توانند به معرفی ترکیبات موثر و کم عارضه منتهی گردند. سورافنیب یک ترکیب دی آریل اوره است که دارای اهداف چندگانه در سلول می باشد. این دارو، دارای قابلیت مهار کینازهای مختلفی است که در پرولیفراسیون سلولی و رگ زایی دخالت دارند که از آن جمله می توان به: vegfr, raf, pdgfr اشاره نمود. این دارو به دلیل دارا بودن چندین مکانیسم عمل، طیف اثر وسیع و تحمل پذیری بالا مورد توجه قرار گرفته اند.ازطرفدیگر؛ ترکیباتی با ساختار هیدرازون میتوانند باعث القای آپوپتوزیس در سلول های توموری شوند. با توجه به توضیحات بالا؛ هدف در این تحقیق ،طراحی و سنتز مولکول های دارای هر دو ساختار اوره و هیدرازون می باشد،که بتوانند اثرات ضد سرطانی خود را باچندین مکانیسم عمل نشان دهند. این ترکیبات با شروع از 4- آمینو بنزوئیک اسید اتیل استر سنتز شدند. از واکنش این ترکیب با هیدرازین هیدرات، ترکیب 4- آمینو بنزوییک اسید هیدرازید تهیه شد که توسط واکنش با آلدهیدهای مختلف ،مشتقات هیدرازون مربوطه تهیه شدند. از واکنش این محصولات با ایزوسیانات و ایزوتیوسیاناتهای مختلف، تحت شرایط کنترل شده؛ ترکیبات هدف با پتانسیل اثر ضدسرطان سنتز گردیدند.همچنین، مطالعات داکینگ برای لیگاندهای طراحی شده صورت گرفت.بدین صورت که: مولکولها بانرم افزار کم آفیس ترسیم شدند.بوسیله نرم افزارviwerlite مولکولهای آب خارج شدند.میزان تمایل اتصالات به جایگاه فعال آنزیم با کمک نرم افزار vinaبررسی شد. ساختار این مواد سنتز شده توسط طیف سنجی ft-ir, h-nmr, mass مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. که نتایج، تاکییدی بر خالص بودن ساختار ترکیبات سنتز شده بودند.همچنین نتایج داکینگ نشان میداد که ترکیات تمایل بالایی برای اتصال به آنزیم دارند. ترکیبات جدید سنتز شده با توجه به دو گروه فارماکوفر دی آریل اوره و هیدرازون می-توانند با چندین مکانیسم، پتانسیل اثر ضدسرطان را می توانند داشته باشند.واین ترکیبات قابلیت بسیار خوبی درمهار انزیم braf دارند.

از جمله داروهای پر مصرف در درمان درد ، التهاب و تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی است. اما عوارض جانبی آنها از جمله عوارض گوارشی و کلیوی استفاده از این داروها را محدود میکند. یکی از مهمترین عوامل در ایجاد این عوارض جانبی، مهار آنزیمهای سیکلواکسیژناز و سنتز پروستاگلاندینهای محافظ میباشد، علاوه بر این،اثرات مخرب برخی از داروهای nsaids بر دستگاه گوارش ناشی از طبیعت اسیدی آنهاست. امـروزه مشـتـقـات شـیـمـیـایـی 1 و 3- دی آریـل، 2- پـروپــن- 1- اُن یا چالکن ها به علت وجود اثرات فارماکولوژیکی متعدد از جمله اثرات ضددرد و ضد التهاب بسیار مورد توجه قرار گرفته اند. در این تحقیق اثر ضددرد مشتقات جدید سنتز شده چالکن با استفاده از تست انقباضات شکمی القاء شده توسط استیک اسید در موش سوری و اثر ضدالتهابی آنها با استفاده از تست ادم القاء شده توسط کاراژینان در پای موش صحرایی نر مورد بررسی قرار گرفت. به این منظور حیوانات در گـروه کنترل حامل داروها یعنی tween 80 در نرمال سالین (4%w/v) و در گروه استاندارد سوسپانسیون مفنامیک اسید با دوز (30 mg/kg) در حامل و در گروه تست سوسپانسیون ترکیبات سنتز شده با دوز معادل مولی (30 mg/kg مفنامیک اسید) در حـامل به صورت داخل صفاقی دریافت نمودند. پس از 30 دقیقه محلول اســید استیک 0.6% به میــزان (10 ml/kg) از راه داخل صفاقی به موش ها تزریق شده و تعداد انقباضات شکمی طی مدت 30 دقیقه شمارش شد. بمنظور مطالعه اثر ضدالتهابی شاهدهای مثبت و منفی و دوز داروها مطابق تست درد انتخاب شدند، محلول تازه تهیه شده کاراژینان یک درصد در نرمال سالین به صورت زیرجلدی در کف پای راست موش ها تزریق گردید، ضخامت پای راست حیوان قبل، بلافاصله پس از تزریق کاراژینان، و در زمان های 60 دقیقه و هر یک ساعت به مدت 5 ساعت اندازه گیری شد و مقایسه فعالیت ضد التهابی مشتقات با گروههای کنترل مثبت و منفی انجام صورت پذیرفت. داده ها به وسیله تستone-way anova و آزمونtukey مورد آنالیز آماری قرار گرفت و نتایج نشان داد که همه مشتقات اثرات ضددرد قوی تر از مفنامیک اسید دارند و از ساعت دوم همه ترکیبات اثرات ضد التهاب معادل مفنامیک اسید نشان دادند.

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به عنوان یکی از پرمصرف ترین گروههای دارویی در درمان درد و التهاب و تب مطرح هستند. این داروها دارای عوارض جانبی متعدد از جمله ناراحتی های گوارشی، سمیت کلیوی اشاره نمود. با وجود داروهای ضد درد و التهاب متعدد که در حال حاضر مصرف کلینیکی دارند، هنوز تحقیقات برای بدست آوردن داروهای ضد درد و التهاب جدید با اثر درمانی قوی تر و عوارض کمتر در دنیا ادامه دارد. به نظر می رسد قرار دادن ساختار پایه شبه فنامات در پیرازولین می تواند راهگشای تهیه ترکیبات موثرتر ضد درد و التهاب باشد. لذا در این تحقیق اثرات ضددردی مشتقات جدید سنتز شده پیرازولین با استفاده از رایتینگ القا شده توسط استیک اسید در موش های سوری نر مورد بررسی قرار گرفته است. به این منظور حیوانات در گروه کنترل ،حامل داروها یعنی tween 80 در نرمال سالین (w/v 4%) و در گروه استاندارد، سوسپانسیون مفنامیک اسید با دوز( mg/kg30) و در گروه تست، سوسپانسیون ترکیبات سنتز شده را، با دوز معادل مولی (mg/kg30) مفنامیک اسید در حامل، به صورت داخل صفاقی دریافت کردند. پس از 30 دقیقه محلول اسید استیک(%0.6) به میزان(ml/kg10 (از راه داخل صفاقی به موش ها تزریق شد و تعداد انقباضات شکمی آنها، طی مدت 30 دقیقه، شمارش گردید. داده ها به وسیله نرم افزار graphpad و تست one-way anova و آزمون tukey مورد آنالیز آماری قرار گرفت. نتایج نشان داد که همه ترکیبات مورد مطالعه نسبت به کنترل دارای اثرات ضد دردی معناداری بودند (p<0.001) و در مقایسه با مفنامیک اسید ترکیبات 10،9،8،7،5،4،3،1 اثرات ضددردی بیشتر و معنی دار داشتندp<0.001 ) ).

مالتیپل اسکلروزیس یک بیماری التهابی خودایمنی سیستم اعصاب مرکزی است. در این بیماری، بر اثر ورود سلول های ایمنی و حمله به غشاء میلین آکسون سلولهای عصبی در مغز و نخاع و تخریب آن، عملکرد عصبی مختل می شود. مطالعات جدید نشان داده است که با مهار گیرنده های آدنوزینی a2a می توان از ورود سلول های لنفوسیت به مایع مغزی-نخاعی ممانعت به عمل آورد. تحقیقات بیانگر آن است که مشتقات کومارین دارای اثرات اثبات شده آنتاگونیستی بر روی رسپتورهای a2a می باشند. هدف از این پژوهش طراحی، سنتز ترکیبات حد واسط و مطالعات داکینگ مشتقات جدید کومارین با اثر احتمالی مهار رسپتور a2a می باشد. برای سنتز، از واکنش دو ترکیب 2-هیدروکسی-3-متوکسی- بنزآلدهید و مالونیک اسید ، ترکیب 8-متوکسی-3-کربوکسیلیک اسید- کومارین ساخته شد و سپس از ترکیب این محصول با اتیل کلروفرمات و سپس سدیم آزید، ساختار پایه موردنظر که ترکیب 3-ایزوسیاناتو 8-متوکسی کومارین می باشد، سنتز شد. با توجه به نتایج مطالعه داکینگ انجام شده، موثر بودن ترکیبات طراحی شده محتمل به نظر می رسد.

طراحی رایانه ای داروها، گامی مهم در جهت سنتز ترکیبات با کار آیی بالا و پروفایل adme مناسب و شناسایی اثرات آنها محسوب می شود. در تحقیق حاضر، رابطه کمی ساختار با ضریب توزیع 66 ترکیب از مشتقات تیازولیدین 4-ان که دارای اثر مهارکنندگی آنزیم ترانس کریپتاز معکوس ویروس اچ ای وی هستند،بررسی شده است. از 2 روش کوانتومی hf و dft برای بهینه سازی ساختار ترکیبات استفاده شده است و توصیفگرهای کوانتومی و سایر توصیفگرها با کمک نرم افزاررهای مناسب جهت بیان اطلاعات مولکولی، از ساختارهای بهینه شده استخراج گشتند. مجموعه مناسب توصیف گرهای مولکولی محاسبه شده و تعدادی از آنها که دارای همبستگی زیادی باهم هستند، با کمک نرم افزار matlab حذف گشته و در ادامه با اجرای روش رگرسیون خطی در نرم افزار spss، مدل ارتباط بین توصیفگرها و logp برای هر 2 روش ارائه شد.آزمونهای آماری و استفاده از مدل ساخته شده در گروه آزمون، نشان می دهند که مدل ایجاد شده توسط روش dft از اطمینان و قدرت پیشگویی بالاتری برخوردار است و نبود اختلاف معنی دار در مقادیر اصلی و مدل شده logp گویای کارآیی مدل dft ارائه شده است.(r2cal=0.90) (r2cv=0.88) در مدل به دست آمده توصیفگرهای مختلف 2و3بعدی برای پیشگویی ضریب توزیع ترکیبات وارد گردیده است و ضرایب مدل ها از نظر آماری معنادار هستند

در تحقیق حاضر رابطه کمی ساختار با ضریب توزیع (qspr) 118 ترکیب دارای گروه عاملی کربوکسیلیک اسید (79 ترکیبtrain و 39 ترکیب test) بررسی شده است. نظر به اهمیت ترکیبات دارای حلقه بتا لاکتام در مهار سنتز دیواره سلولی باکتری و عملکرد آنتی باکتریال و همچنین رشد روز افزون مقاومت به آنتی بیوتیک ها و افزایش نیاز به توسعه ترکیبات جدید از این دست، ترکیبات مورد بررسی ازدسته آنتی بیوتیک های بتا لاکتام انتخاب شدند. از دو روش hf و dft برای بهینه سازی ساختار ترکیبات استفاده شده است و توصیفگرهای کوانتومی و سایر توصیفگرها توسط نرم افزار dragon محاسبه شدند. مجموعه مناسب توصیفگرهای مولکولی محاسبه شده و تعدادی از آنها که دارای همبستگی زیادی با هم هستند، با کمک نرم افزار matlab حذف گشته و توصیفگرهای مهم به کمک روش stepwise انتخاب شدند. با اجرای روش رگرسیون خطی در نرم افزار spss، مدل ارتباط بین توصیفگرها و logp برای هر دو روش ارائه شد. ساده ترین مدل با 6 توصیفگر انتخاب شد و اعتبار سنجی به کمک روش loo انجام گرفت . ارزش های آماری مانند r^2 , q^2و f در این مدل به ترتیب 0.802, 0.757 و 48.754 گزارش شدند که نشان دهنده معتبر بودن مدل است. آزمون های آماری و استفاده از مدل ساخته شده در گروه آزمون، نشان می دهند که مدل های ایجاد شده توسط روش dft از اطمینان و قدرت پیشگویی بالا تری برخوردار است و نبود اختلاف معنی دار در مقادیر اصلی و مدل شده logp گویای کارایی مدل dft ارائه شده است.