بیماریهای قلبی - عروقی یکی از مشکلهای فراگیر جوامع انسانی می باشند. پرفشار خونی، یکی از بیماریهای یاده شده و نیز زمینه ای برای ابتلا به سایر بیماریهای قلبی - عروقی محسوب می شود. یکی از سیستمهای تنظیم و تعدیل کننده فشارخون، سیستم رنین - آنژیوتانسین است . یکی از عوامل مهم فیزیولوژیک مرتبط با سیستم، آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ace) می باشد که با تبدیل کردن آنژیوتانسین i به آنژیوتانسین ii موجب افزایش فشارخون می گردد. داروهای مهارکننده ace از داروهای رده اول کنترل فشارخون و نیز مورد مصرف در درمان نارسایی احتقانی قلب و انفارکتوس قلبی حاد می باشد. انالاپریل یکی از داروهای مهار کننده ace با ویژگیهای برتر می باشد که به فرم پیش دارو بوده، در کبد به فرم فعال خود یعنی انالاپریلات تبدیل می شود. در این پژوهش ، هم ارزی زیستی قرص 20 میلی گرم انالاپریل مالئات ساخت شرکت داروسازی دکتر عبیدی با فرآوردهای دارویی مرجع (قرص 20 میلی گرم renitec، ساخت شرکت داروسازی msd اتریش) مورد ارزیابی قرار گرفته است . شایان ذکر است که در هر دو مرحله از این مطالعه، یعنی مراحل برون تنی و دورن تنی، روشهای جدید، ساده و قابل انجام با صحت ، دقت و تکرارپذیری قابل قبول ارائه گردید. جهت ارزیابی بورن تنی این فرآورده از سیستم hplc با فاز معکوس استفاده شد و در این راستا، آزمونهای یکنواختی محتوا و انحلال فرآورده های (آزمون و مرجع) انجام شد. روش مورد استفاده برای بررسی برون تنی این دارو در محدوده غلضتی 0/25 تا 30 میکروگرم در میلی لیتر انالاپریل مالئات دارای ارتباط خطی و نیز حایز دقت ، صحت و حد تشخیصی مناسب با دوره آزمایش نسبتا کوتاه (حدود 10 دقیقه) تشخیص داده شد. حاصل آنکه نتایج آزمونهای برون تنی در محدوده قابل قبول فارکوپه قرار دارد. برای انجام ارزیابی درون تنی این فرآورده از روش غیرمستقیم استفاده شد. در این روش پس از مجاورت نمونه های بیولوژیک (سرم) با یک سوبسترای صناعی (hhl)، تعیین مقدار اسید هیپوریک آزاد شده از سوبسترا با استفاده از سیستم hplc با فاز معکوس صورت گرفت . روش ارائه شده برای بررسی درون تنی دارو، 16 نفر داوطلب مرد سالم انتخاب شدند و در دوره زمانی متقاطع به فاصله 10 روز، فرآوردهای آزمون و مرجع به آنها تجویز شده، نمونه های خونی آنها مورد بررسی قرار گرفت . سپس پارامترهای فارماکودینک دارو (e درصد مهار ace توسط دارو) برای ارزیابی غیرمستقیم در نظر گرفته شد. بیشینه مهار ace توسط دارو بعنوان emax و زمان رسیدن با آن، tmax و سطح زیر منحنی درصد مهار آنزیم نسبت به زمان بعنوان auc در نظر گرفته شدند و موارد فوق در دو فرآورده آزمون و مرجع با هم مقایسه آماری شدند. با بررسیهای آماری انجام شده (با استفاده از آزمون t و آزمون محدوده اطمینان) مشاهده شد که این دو فرآورده در سطح معنی داری 0/05 با هم تفاوت ندارند و بنابراین هم ارزی زیستی می باشند.

بررسی فراهمی زیستی نسبی قرص وراپامیل ساخت ایران : قرص وراپامیل دریکی ازکارخانه های داخل کشور فرموله شده و برای توزیع دربازار لازم بود که آزمایش فراهمی زیستی انجام و هم سنگی بیولوژیکی آن، بطور نسبی (بامقایسه با یک فرآورده موجود دربازار) سنجیده شود،برای این منظور از قرص isoptin ساخت کارخانه knoll استفاده شد پس ازآزمایشات invitro روی قرص تست و استاندارد، داوطلبان سالم که از سلامت آنها بواسطه مطالعات بالینی و آزمایشگاهی اطمینان حاصل شده بود در طرح شرکت داده شدند. هریک از داوطلبان 80میلیگرم از هرقرص استاندارد و تست بفاصله یک هفته بطور ناشتابا 250 میلی لیتر آب تجویز و در فواصل زمانی ازپیش تعیین شده تا7 ساعت بااستفاده از لوله های vacutainer حاوی سیترات سدیم نمونه های خونی، جمع آوری و پلاسمای آنها برای تعیین مقدار غلظت داروی اصلی و متابولیت فعال آن نوروراپامیل مورد استفاده قرار گرفت . ضمنا به هریک از نمونه ها غلظت مشخصی از یک استاندارد داخلی مناسب که شباهت ساختمانی زیادی به دارو و متابولیت آن دارد افزوده شد. تعیین مقدار با استفاده از سیستم hplc مجهز به ستونnovapack c18 و دتکتور uv,h-231 فاز متحرک بافر فسفات ph=3,0.1m و استونیتریل (40 : 60) انجام گرفت . قابل ذکر است که روش مذکور حاصل مجموعه تغییراتی میباشد که درروش های گزارش شده تعیین مقدار وراپامیل باتوجه به محدودیتهای امکانات موجود صورت گرفته است . پارامترهای فارماکوکینتیک نظیر cmax و auc حاصل از داروی مورد آزمایش و استاندارد بررسی و با درنظر گرفتن pv=0.05 تفاوت معنی داری بین دو فرآورده مشاهده نگردید.

وجود تفاوتهای بین فردی در فارماکوکینتیک داروها، امروزه یک پدیده کاملا شناخته شده است . پاسخهای درمانی متفاوت حاصل از تجویز دوزهای یکسان داروهای مختلف ، به یک گروه بیمار تحت درمان، موید این ادعا است . از مهمترین عوامل موثر در تفاوتهای بین فردی در فارماکوکینتیک ، اختلاف در توانایی افراد جهت متابولیزه کردن داروهاست . هر چند عوامل تغذیه ای، محیطی، سن، جنس ، استفاده همزمان از داروهای دیگر و وجود بیماریهای زمینه ای نیز در این امر دخالت دارند، عمده ترین اختلاف را روندهای متابولیکی ایجاد مینمایند و اصول ژنتیک در تعیین چگونگی متابولیسم داروها کاملا موثر است . عمده ترین راههای متابولیسم اکسیداسیون و استیلاسیون میباشد که آنزیمهای انجام دهنده این واکنشها عمدتا در کبد مستقر هستند. طی سه دهه اخیر مسیرهای اکسیداتیو مختلفی در متابولیسم داروها شناسائی گردیده که بر همین اساس در قدرت متابولیزه کنندگی برخی داروها در بین یک جمعیت توزیع چندگانه (پلی مورفیسم) وجود دارد و با بررسیهای انجام یافته کل جمعیت بر اساس میزان توانائی متابولیسم داروها به گروههای مختلف تقسیم بندی میشوند. فنوتیپ تعیین نسبت متابولیکی افراد میباشد و روندیست که در تعیین چگونگی وضعیت یک سیستم آنزیمی بکار میرود و اساس این مطالعه را تشکیل میدهد. پی آمدهای بالینی مربوط به نوع فنوتیپ هم در ارتباط با عوارض جانبی داروها و هم در زمینه بیماریهای مختلف مورد پژوهش قرار گرفته و ارتباطات مشخص و قطعی در این زمینه دیده شده است . با توجه به موارد ذکر شده، اهمیت شناخت پلی مورفیسم و تبعات آن در مسائل فارماکوکنیتیکی و بالینی روشن میگردد که ما را بر آن داشت که به بررسی این پدیده در جمعیت ایرانی که تاکنون این پژوهش روی انها صورت نگرفته بود، بپردازیم. با بررسی داروهای مختلف و با توجه به این مطلب که اکثر داروهای پر مصرف عمدتا از مسیر آنزیم دبریزوکین هیدروکسیلاز (cyp450 ii d6) متابولیزه میشوند و نظر به اهمیت این داروها این مسیر جهت مطالعه انتخاب گردید. در این مطالعه برای تعیین فنوتیپ از دکسترومتورفان که یک داروی ضد سرفه معمولی و بی خطر است ، استفاده گردید. اساس عمل، تجویز یک تک دوز دکسترومتورفان به داوطلبان سالم، جمع آوری ادرار برای یک دوره هشت ساعته، تعیین مقدار دارویی که به صورت دست نخورده در ادرار دفع شده و نیز متابولیت تولید شده (آزاد و تام) در ادرار با استفاده از دستگاه hplc می باشد. بررسی داده های حاصل نشان میدهد که بر اساس آنتی مد انتخاب شده در جمعیت ایرانی سه فنوتیپ کاملا متمایز و قابل تشخیص دیده میشود. 6.94 درصد افراد متابولیزه کننده ضعیف 30.69 درصد افراد متابولیزه کننده های متوسط و 62.37 درصد متابولیزه کننده قوی هستند که مطابق داده های مورد انتظار از نژاد سفید می باشد. با توجه به این مطلب که فاصله بین نسیت متابولیکی (pms) با بقیه افراد بسیار زیاد بود و با اطمینان بالایی می توان آنها را تشخیص داد (p<0.0001) و کم و زیاد کردن عدد آنتی مد در نتایج تغییری به وجود نمی آورد و نتایج حاصله همخوانی کاملی با گزارشات قبلی مورد انتظار دارد، نیاز به انجام آزمون در تعداد نمونه زیاد دیده نمی شود و می توان همین نتایج را بر کل کشور تعمیم داد.

تجویز خوراکی دارو، در طی قرون ، اصلی ترین راه دارو رسانی می باشد. به همین جهت سیستمهای دارورسانی خوراکی زیادی گسترش یافته اند و فعالیتهای زیادی برای بهبود این سیستم ها، صورت می گیرد. یکی از این فعالیتها، تهیه شکلهای دارویی ‏‎s.r‎‏ (‏‎sustained release‎‏) یا ‏‎c.r‎‏ (‏‎controlled release‎‏) می باشد که با طولانی کردن آزادسازی دارو، باعث از بین رفتن، افزایش و کاهش غلظت دارو در بدن متعاقب تجویز دوزهای مکرر می شوند. این اشکال علاوه بر کاهش تعداد دوزهای تجویزی مزایای بسیار دیگری نیز دارند. یکی از مهمترین عوامل محدودکننده در تهیه سیستم های دارورسانی آهسته رهش خوراکی ، مدت اقامت شکل دارویی در دستگاه گوارش می باشد. با افزایش مدت انتقال دارو در دستگاه گوارش ، مقدار بیشتری دارو فرصت جذب خواهد یافت و فراهمی زیستی آن افزایش می یابد. یکی از روشهای طولانی کردن زمان اقامت دارو در معده ، ایجاد اشکال دارویی شناور شونده در معده می باشد. این سیستم ها دارای دانسیته ای کمتر از مایعات معده بوده و بنابراین بدون تاثیر بر سرعت تخلیه سایر مواد از معده و یا تغییر در فیزیولوژی معده برای مدت طولانی در معده شناور می مانند. در حالیکه سیستم در معده شناور است ، دارو با یک سرعت مطلوب از آن آزاد می شود.در این پروژه از رزینهای تعویض کننده آنیونی ، جهت تهیه میکروکپسول شناور شونده در معده استفاده گردید و از داروی دیکلوفناک سدیم نیز بعنوان مدل استفاده گردید.سپس سیستم تهیه شده در ‏‎in vitro‎‏ و ‏‎invivo‎‏ مورد ارزیابی قرار گرفته است.

دیکلوفناک سدیم آهسته رهش از دسته داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی است که بصورت کپسولهای 100 میلی گرمی در داخل کشور تولید می گردد. در این مطالعه هم ارزی زیستی کپسول 100 میلی گرمی ساخت کارخانه داروسازی داخل(نمونه آزمون) با قرص 100 میلی گرمی ‏‎voltarence‎‏ ساخت کارخانه داروسازی ‏‎novartis‎‏ (نمونه مرجع) مورد بررسی قرار گرفته است . نتیجه اینکه این دو فرآورده هم ارز زیستی یکدیگر نمی باشند.