مطالعه لوپ اتصال به یون روی بر ساختمان و فعالیت آنتی آنژیوژنیک پروتئین اندواستاتین

رگزایی، یک فرایند پیچیده چند مرحله ای شامل تکثیر، مهاجرت و تمایز سلول های اندوتلیال، تشکیل میکروتوبول و جوانه-زنی انشعاب های مویرگی جدید، یک رویداد ضروری در رشد و متاستاز تومورها بوده و بنابراین جلوگیری از آن به عنوان یکی از مهمترین راهکارهای درمان سرطان مطرح است. اندواستاتین، قطعه انتهای کربوکسیل کلاژن xviii، یک مهارکننده درون زاد رگزایی است که رشد طیف وسیعی از تومورها را بدون سمیت و مقاومت دارویی اکتسابی مهار می کند. اندواستاتین دارای یک اتم روی در انتهای آمینو است و این اتصال به روی در پایداری و فعالیت آن نقش مهمی دارد. در این مطالعه یک پپتید طبیعی متناظر با قطعه انتهای آمینوی اندواستاتین و یک واریانت از آن که دارای پیوند دی سولفیدی است طراحی و سنتز شد. عملکرد پپتیدها در شرایط in vivo و in vitro بررسی شد. نتایج نشان دادند که پپتیدها می توانند تکثیر سلول-های اندوتلیال و تشکیل لوله مویرگی از آنها را در شرایط in vitro مهار کنند. همچنین تیمار in vivoموش دارای تومور مشخص کرد که این پپتیدها می توانند رشد تومور breast را در موش مهار کنند. در هر دو شرایط in vivo و in vitro اثر پپتید دارای پیوند دی سولفیدی کاهش یافت. بررسی ساختمان دوم پپتیدها با استفاده از طیف سنجی هایfar uv cd، ftir نشان داد که پیوند دی سولفیدی و اتصال به zn2+ ساختار کلی پپتیدها را بطور قابل توجهی تغییر می دهد. نتایج حاصل از فلوئورسانس نیز مشخص نمود که ایجاد پیوند دی سولفیدی ساختار لوپ متصل به روی را در این پپتید تغییر می-دهد. مطالعات شبیه سازی دینامیک مولکولی نشان دهنده تفاوت در ساختار، حرکت ها و فاصله بین رزیدوها در دو واریانت پپتیدی بود. بر اساس مقادیرrmsf، با حضور پیوند دی سولفیدی انعطاف پذیری انتهای کربوکسیل افزایش می یابد. به علاوه شبیه سازی داکینگ مولکولی نشان داد که دو پپتید از طریق مدهای اتصالی متفاوتی با اینتگرین ?v?3میانکنش می دهند. در کل می توان نتیجه گرفت که یون zn2+ نه تنها لوپ متصل به zn2+ بلکه ساختار کلی پپتید را نیز تنظیم می نماید.